大黄的毒副作用研究
大黄的毒副作用研究
李 瑛 ＊ ， 刘 伏 友 ＃ 中 南 大 学 湘 雅 二 医 院 肾 脏 内 科 ， 长 沙 市 410011
大 黄 始 载 于 我 国 现 存 最 早 的 药 学 专 著 《 神 农 本 草 经 》 ， 是 最 古 老 、 常 用 的 药 材 之 一 。 据 不 完 全 统 计 ， 含 有 大 黄 的 国 家 标 准 复 方 中 成 药 有 801种 。 美 国 学 者 泰 勒 的 专 著 《 改 变 世 界 的 植 物 》 也 将 大 黄 列 入 影 响 全 球 的 十 几 种 传 统 药 物 之 一 。 最 近 ， 1例 因 大 黄 副 作 用 引 发 的 案 例 让 人 们 开 始 关 注 其 安 全 问 题 。 为 正 确 审 视 大 黄 的 毒 副 作 用 ， 笔 者 对 此 进 行 了 综 述 。
1 大 黄 的 副 作 用
现 代 药 理 学 常 把 药 物 引 起 的 不 良 反 应 分 为 副 作 用 和 毒 性 作 用 。 副 作 用 是 指 由 于 药 物 在 防 治 某 些 疾 病 的 同 时 而 出 现 的 与 防 治 无 关 的 药 理 作 用 ， 使 人 体 发 生 不 适 的 反 应 ， 且 一 般 较 轻 微 ， 多 为 可 逆 性 机 能 变 化 ， 停 药 后 通 常 很 快 消 退 ； 毒 性 反 应 主 要 是 指 有 毒 药 物 对 人 体 的 伤 害 作 用 ， 与 药 物 的 治 疗 作 用 无 关 ， 与 其 所 含 的 毒 性 成 分 有 关 ， 它 对 人 体 危 害 性 较 大 ， 甚 至 可 危 及 生 命 。 随 着 科 技 的 发 展 ， 人 们 对 大 黄 有 了 进 一 步 的 研 究 和 了 解 ， 其 众 多 生 物 活 性 不 断 被 发 现 应 用 并 加 以 传 播 推 广 ， 是 一 味 具 有 多 靶 点 作 用 的 药 物 [1]。 然 而 其 作 为 天 然 药 物 ， 自 身 有 副 作 用 ， 且 由 于 个 体 差 异 、 患 者 的 病 症 不 同 以 及 大 黄 的 产 地 、 品 种 、 收 割 时 间 、 质 量 、 剂 型 、 给 药 途 径 等 不 同 而 有 较 大 差 异 。 大 黄 性 味 苦 寒 ， 久 服 易 损 伤 脾 胃 ， 过 量 可 引 起 恶 心 、 呕 吐 、 头 昏 、 腹 胀 、 腹 痛 、 腹 泻 等 症 状 。 其 虽 是 通 便 良 药 ， 但 会 引 起 继 发 性 便 秘 ， 这 是 由 于 大 黄 既 含 有 通 大 便 成 分 （ 如 结 合 蒽 醌 ） ， 同 时 还 含 有 止 泻 成 分 （ 如 鞣 质 ） ， 其 小 剂 量 服 用 后 有 时 不 仅 不 引 起 泻 下 反 应 ， 且 呈 收 敛 作 用 ， 停 药 后 即 出 现 继 发 性 便 秘 。 可 一 旦 发 生 继 发 性 便 秘 ， 只 要 增 食 膳 食 纤 维 （ 如 多 吃 蔬 菜 水 果 ） 或 多 饮 水 、 多 按 摩 腹 部 、 增 加 运 动 量 及 调 整 心 理 状 态 ， 建 立 正 常 排 便 反 射 ， 便 可 消 除 。 长 期 依 赖 大 黄 泻 下 作 用 来 排 毒 ， 还 能 影 响 人 体 对 某 些 有 益 物 质 的 吸 收 ， 造 成 贫 血 的 不 良 后 果 [2]。 大 黄 还 能 抑 制 人 体 自 身 免 疫 力 ， 大 剂 量 可 降 低 胸 腺 及 脾 脏 指 数 ， 通 过 抑 制 机 体 的 免 疫 反 应 而 避 免 过 强 的 免 疫 反 应 给 机 体 带 来 的 损 伤 [3]。 另 外 ， 长 期 使 用 蒽 醌 类 物 质 可 导 致 一 种 结 肠 黑 色 沉 着 病 ， 多 见 于 过 度 或 滥 用 蒽 醌 类 缓 泻 剂 （ 如 波 鼠 李 皮 、 番 泻 叶 、 芦 荟 、 大 黄 和 泻 鼠 李 皮 ） 。 肠 镜 检 查 横 结 肠 至 直 肠 粘 膜 呈 网 络 状 改 变 ， 粘 膜 表 面 有 密 集 的 黄 褐 色 色 素 沉 着 ； 病 理 检 查 显 示 粘 膜 组 织 内 有 大 量 含 有 色 素 颗 粒 的 淋 巴 细 胞 和 巨 噬 细 胞 。 大 多 数 情 况 下 ， 结 肠 黑 色 沉 着 病 随 药 物 的 间 歇 使 用 呈 可 逆 状 态 [4]。 大 黄 中 含 大 量 草 酸 ， 长 期 服 用 可 能 引 发 肾 、 膀 胱 结 石 等 副 作 用 。 另 外 ， 有 超 量 大 黄 引 起 新 生 儿 疱 性 皮 疹 的 报 道 [5]。
2 大 黄 的 毒 性 作 用
2002年 版 《 中 药 及 其 制 剂 不 良 反 应 大 典 》 与 《 中 药 现 代 研 究 与 应 用 》 等 均 有 记 载 ， 不 同 品 质 的 大 黄 对 胃 肠 道 、 生 殖 系 统 和 血 液 系 统 等 有 不 同 程 度 的 毒 性 。 而 大 黄 的 特 殊 毒 性 包 含 了 “ 致 诱 变 “ （ 提 取 物 、 有 效 成 分 致 诱 变 ） 及 “ 细 胞 毒 性 ” 等 。 关 于 大 黄 的 毒 性 作 用 目 前 相 关 研 究 结 果 并 不 一 致 ， 不 同 试 验 所 得 结 论 不 尽 相 同 。
2 1 大 黄 的 毒 理 学 研 究
有 学 者 在 急 性 毒 性 试 验 、 亚 急 性 毒 性 试 验 、 致 癌 致 畸 致 突 变 试 验 的 结 果 中 发 现 大 黄 安 全 无 毒 [6]。 张 陆 勇 等 [7]观 察 大 鼠 应 用 大 黄 总 蒽 醌 后 出 现 的 各 种 毒 性 反 应 ， 以 评 价 其 安 全 性 。 结 果 发 现 大 黄 总 蒽 醌 对 大 鼠 的 毒 性 反 应 靶 器 官 可 能 主 要 集 中 于 肾 脏 （ 特 别 是 肾 近 曲 小 管 ） ， 这 种 毒 性 反 应 是 可 逆 的 ， 所 以 认 为 大 黄 对 大 鼠 是 安 全 低 毒 的 。 排 毒 养 颜 胶 囊 作 为 通 便 、 排 毒 、 养 颜 的 中 成 药 已 被 批 准 为 “ 国 药 准 字 ” 药 品 ， 大 黄 即 为 其 主 药 之 一 。 张 玲 等 [8]进 行 了 排 毒 养 颜 胶 囊 的 急 性 毒 性 试 验 和 长 期 毒 性 试 验 ， 观 察 毒 性 反 应 、 中 毒 症 状 、 毒 作 用 靶 器 官 ， 确 定 无 毒 反 应 剂 量 ， 为 临 床 安 全 用 药 剂 量 提 供 科 学 依 据 。 大 黄 因 具 有 较 强 的 泻 泄 作 用 ， 被 公 认 为 是 孕 妇 的 禁 忌 药 物 。 有 报 道 [9]认 为 ， 生 大 黄 的 泻 泄 作 用 甚 至 可 引 发 小 鼠 死 亡 ， 而 对 于 受 孕 大 鼠 来 说 ， 腹 泻 必 然 导 致 全 身 的 状 况 不 佳 ， 因 而 受 孕 率 降 低 、 流 产 率 及 死 胎 率 升 高 。 饶 晓 黎 等 [10]从 形 态 学 的 视 角 观 察 认 为 ， 生 大 黄 对 妊 娠 个 体 子 宫 内 膜 形 态 结 构 有 损 害 作 用 ， 子 宫 内 膜 受 大 黄 的 影 响 改 变 了 早 期 胚 胎 发 育 的 良 好 环 境 则 是 引 起 早 期 胚 胎 流 产 的 原 因 之 一 。
2 2 大 黄 的 致 癌 和 致 突 变 作 用
有 关 大 黄 是 否 有 致 突 变 及 致 癌 作 用 仍 众 说 纷 纭 ， 相 关 研 究 主 要 集 中 在 蒽 醌 类 化 合 物 ， 包 括 大 黄 酸 、 大 黄 素 、 大 黄 酚 、 芦 荟 大 黄 素 、 大 黄 素 甲 醚 等 。 从 大 黄 中 分 离 得 到 的 21种 酚 性 化 合 物 对 人 口 腔 扁 平 上 皮 癌 细 胞 、 唾 液 腺 肿 瘤 细 胞 以 及 正 常 细 胞 （ 牙 龈 成 纤 维 细 胞 ） 等 细 胞 株 均 有 遗 传 毒 性 作 用 。 鼠 李 属 弗 朗 鼠 李 的 大 黄 素 及 其 制 剂 在 原 控 和 真 控 生 物 体 外 试 验 研 究 中 ， 致 癌 物 质 试 验 （ AMES） 呈 遗 传 毒 性 阳 性 ， 对 初 生 大 鼠 肝 细 胞 可 诱 导 染 色 体 畸 变 和 脱 氧 核 糖 核 酸 （ DNA） 聚 集 [11]。 诱 变 剂 与 AMES显 示 ， 芦 荟 大 黄 素 对 细 菌 和 多 种 细 胞 株 有 遗 传 毒 性 作 用 ， 对 V79细 胞 有 致 突 变 作 用 ， 可 使 C3H/M2成 纤 维 细 胞 转 化 为 恶 性 表 型 。 Mueller SO等 [12， 13]报 道 ， 大 黄 素 和 芦 荟 大 黄 素 能 抑 制 DNA
与 小 鼠 淋 巴 瘤 细 胞 L5178Y株 的 非 共 价 结 合 ， 诱 导 DNA损 伤 、 基 因 突 变 和 染 色 体 变 异 ， 并 发 现 这 种 遗 传 毒 性 和 致 突 变 特 性 是 通 过 抑 制 拓 扑 异 构 酶 Ⅱ 的 催 化 活 性 实 现 。 大 黄 素 和 2－ 羟 大 黄 素 对 多 种 菌 株 有 遗 传 毒 性 作 用 ， 但 对 人 细 胞 试 验 系 统 的 研 究 结 果 尚 有 争 议 。 单 细 胞 凝 胶 电 泳 试 验 （ 又 称 慧 星 试 验 ） 显 示 [14]， 芦 荟 大 黄 素 能 加 速 DNA片 断 移 至 慧 尾 ， 且 大 黄 素 、 芦 荟 大 黄 素 能 抑 制 拓 朴 异 构 酶 介 导 的 DNA解 链 。 但 美 国 国 际 毒 物 规 划 （ NTP） 对 大 黄 素 进 行 长 达 2年 的 动 物 试 验 研 究 发 现 ， 大 黄 素 对 F344/N♂ 大 鼠 无 致 癌 作 用 ， 对 F344/N♀ 大 鼠 可 能 诱 发 Zymmbal腺 癌 ， 对 B6C3F1♂ 小 鼠 可 能 发 生 肾 小 管 肿 瘤 ， 而 对 B6C3F1♀ 小 鼠 无 致 癌 作 用 。 然 而 ， 大 黄 素 可 引 起 ♀ ♂ 小 鼠 肾 小 管 透 明 滴 形 成 和 色 素 沉 着 ， 导 致 ♀ 小 鼠 肾 脏 病 的 发 生 率 增 加 。 在 长 达 2年 的 研 究 中 未 见 致 畸 作 用 及 生 殖 系 统 肿 瘤 [15]。 另 外 ， 大 量 研 究 证 实 ， 大 黄 不 但 不 会 诱 导 突 变 ， 反 而 可 抗 突 变 ， 细 胞 色 素 P450（ CYP1A1） 为 致 癌 相 关 代 谢 酶 ， 它 可 将 致 癌 物 或 致 突 变 物 氧 化 成 活 性 产 物 ， 后 者 能 与 DNA共 价 结 合 ， 引 起 基 因 突 变 或 影 响 基 因 的 扩 增 及 表 达 ， 从 而 导 致 组 织 突 变 或 癌 变 。 大 黄 酸 能 抑 制 致 癌 物 3— 氨 基 — 1— 甲 基 — 5H— 吡 哆 [4， 3， b]吲 哚 （ Trp－ P－ 2） 对 CYP1A1的 诱 导 作 用 ， 降 低 CYP1A1的 活 性 [16]。 大 黄 对 苯 并 吡 在 肝 癌 细 胞 株 HepG2所 介 导 的 DNA损 伤 具 有 抑 制 作 用 ， 抑 制 率 为 71％ [17]。 陶 玉 珍 等 [18]通 过 污 染 物 致 突 变 性 检 测 （ Ames） TA98、 TA100菌 株 和 表 型 变 化 （ SOS） 反 应 原 噬 菌 体 诱 导 抗 突 变 和 致 突 变 同 步 试 验 测 试 了 大 黄 水 溶 性 提 取 液 的 抗 突 变 作 用 。 结 果 表 明 ， 大 黄 对 柔 毛 霉 素 、 2AF所 诱 发 的 TA98突 变 ， 对 叠 氮 钠 、 环 磷 酰 胺 所 诱 导 的 TA100突 变 有 不 同 程 度 的 抑 制 作 用 ， 并 呈 剂 量 － 效 应 关 系 ， 对 移 码 型 致 突 变 剂 的 作 用 较 优 。 原 噬 菌 体 诱 导 抗 突 变 和 致 突 变 同 步 试 验 发 现 ， 大 黄 对 丝 裂 霉 素 诱 发 的 突 变 也 表 现 出 明 显 的 抑 制 。 陶 玉 珍 等 [19]还 报 道 ， 大 黄 对 由 环 磷 酰 胺 诱 导 的 骨 髓 细 胞 染 色 体 畸 变 具 有 抑 制 作 用 ， 并 推 测 大 黄 对 降 低 机 体 的 脂 质 过 氧 化 作 用 ， 增 强 机 体 清 除 自 由 基 的 能 力 有 一 定 作 用 ， 从 而 使 生 物 膜 得 到 保 护 ， 这 可 能 是 大 黄 抗 诱 变 作 用 的 重 要 机 制 之 一 。 综 上 可 知 ， 大 黄 毒 性 报 道 多 集 中 在 体 外 细 胞 试 验 ， 而 长 期 的 体 内 动 物 试 验 多 认 为 大 黄 无 遗 传 毒 性 ， 反 而 可 抗 癌 和 抗 突 变 ， 且 大 黄 的 毒 性 与 其 成 分 相 关 。 目 前 ， 研 究 的 重 点 主 要 是 关 于 大 黄 素 、 大 黄 酚 和 芦 荟 大 黄 素 的 毒 性 试 验 ， 而 对 大 黄 酸 和 大 黄 素 甲 醚 等 成 分 的 毒 性 作 用 却 无 相 关 报 道 。
3 结 语
大 黄 为 传 统 中 药 ， 不 可 能 完 全 无 副 作 用 ， 但 不 能 肆 意 将 其 夸 大 为 大 黄 的 毒 性 作 用 ， 甚 至 将 它 作 为 毒 药 。 2005年 版 《 中 国 药 典 》 共 收 载 有 毒 中 药 72种 ， 受 《 医 疗 用 毒 性 药 品 管 理 办 法 》 约 束 的 有 毒 中 药 共 28种 。 大 黄 的 成 分 复 杂 ， 提 取 单 体 并 对 其 作 用 机 制 进 行 相 应 的 体 内 外 研 究 ， 不 仅 可 减 轻 大 黄 的 毒 副 作 用 ， 且 是 可 实 现 大 黄 等 中 药 现 代 化 和 国 际 化 的 需 要 。
参 考 文 献
[1] 李 淑 娟 ， 董 晓 华 ， 武 海 霞 ， 等 大 黄 及 其 有 效 成 分 药 理 作 用 研 究 进 展 [J] 医 学 综 述 ， 2005， 11（ 1） ： 76
[2] 黄 炜 谈 大 黄 药 理 研 究 及 临 床 应 用 中 的 几 个 问 题 [J] 贵 阳 中 医 学 院 学 报 ， 2003， 25（ 1） ： 38
[3] 张 京 玲 ， 胡 萍 ， 白 风 菊 ， 等 大 承 气 汤 及 大 黄 对 小 鼠 免 疫 功 能 的 影 响 [J] 中 国 实 验 临 床 免 疫 学 杂 志 ， 1996， 8 （ 5） ： 32
[4] 宋 良 贞 ， 刘 玉 东 ， 谢 金 洲 大 黄 致 大 肠 黑 变 病 [J] 山 东 中 医 杂 志 ， 1994， 13（ 11） ： 517
[5] 朱 照 祥 ， 茅 云 霞 超 量 服 大 黄 液 引 起 新 生 儿 大 疱 性 皮 疹 1例 [J] 中 国 中 药 杂 志 ， 1997， 22（ 8） ： 504
[6] 焦 东 海 ， 杜 上 鉴 大 黄 研 究 [M] 第 1版 上 海 ： 上 海 科 学 技 术 出 版 社 ， 2000： 252～ 255
[7] 张 陆 勇 ， 江 振 洲 ， 濮 存 海 ， 等 大 黄 总 蒽 醌 对 SD大 鼠 灌 胃 给 药 的 长 期 毒 性 研 究 [J] 中 国 生 化 药 物 杂 志 ， 2004， 25（ 4） ： 206
[8] 张 玲 ， 陆 瑛 ， 杨 荣 ， 等 排 毒 养 颜 胶 囊 的 毒 理 学 研 究 [J] 中 华 中 西 医 杂 志 ， 2004， 5（ 10） ： 123
[9] 杨 守 业 ， 何 民 ， 王 岚 ， 等 大 黄 不 同 炮 制 品 泻 下 作 用 和 急 性 毒 性 比 较 [J] 中 药 材 ， 1991， 14（ 7） ： 29
[10] 饶 晓 黎 ， 常 青 ， 廖 永 强 大 黄 对 妊 娠 早 期 小 鼠 子 宫 内 膜 影 响 的 形 态 学 观 察 [J] 解 剖 学 研 究 ， 2000， 22（ 1） ： 31
[11] 萧 惠 来 德 国 限 制 使 用 含 蒽 类 化 合 物 的 植 物 泻 药 [J] 中 药 新 药 与 临 床 药 理 ， 1998， 9（ 3） ： 188
[12] Mueller SO， Lutz WK， Stopper H Factors affecting the genotoxic potency ranking of natural anthraquinones in mammalian cell culture systems[J] Mutat Res， 1998， 414（ 1～ 3） ： 125
[13] Mueller SO， Stopper H Characterization of the genotoxicity of anthraquinones in mammalian cells[J] Biochimica Biophysica Acta， 1999， 1 428（ 2～ 3） ： 406
[14] Mueller SO， Eckert I， Lutz WK， et al Genotoxicity of the laxative drug components emodin， aloe－ emodin and danthron in mammalian cells： topoisomerase Ⅱ mediated?[J] Mutation Research， 1996， 371（ 3～ 4） ： 165
[15] National Toxicology Program NTP toxicology and carcinogenesis studies of EMODIN（ CAS NO 518－ 82－ 1） feed studies in F344/N rats and B6C3F1 mice[J] Natl Toxicol Program Tech Rep Ser， 2001， 493： 1～ 278
[16] Sun M， Sakakibara H， Ashida H， et al Dietary antioxidants fail in protection against oxidative genetic damage in in vitro evaluation[J] Biosci Biotechnol Biochem， 2000， 64（ 11） ： 2 395
[17] Wu CH ， Hsieh CL， Song TY， et al Inhibitory effects of Cassia tora L on benzo[a] pyrene－ mediated DNA damage toward HepG2 cells[J] J Agric Food Chem， 2001， 49（ 5） ： 2 579
[18] 陶 玉 珍 ， 刘 毅 ， 郭 启 明 ， 等 大 黄 抗 突 变 作 用 的 研 究 [J]
癌 变 · 畸 变 · 突 变 ， 1998， 10（ 4） ： 241
[19] 陶 玉 珍 ， 刘 永 霞 ， 郭 启 明 ， 等 大 黄 对 环 磷 酰 胺 诱 发 骨 髓 细 胞 染 色 体 畸 变 的 抑 制 作 用 及 其 机 制 [J] 劳 动 医 学 ，
1999， 16（ 1） ： 28
李 瑛 ＊ ， 刘 伏 友 ＃ 中 南 大 学 湘 雅 二 医 院 肾 脏 内 科 ， 长 沙 市 410011
大 黄 始 载 于 我 国 现 存 最 早 的 药 学 专 著 《 神 农 本 草 经 》 ， 是 最 古 老 、 常 用 的 药 材 之 一 。 据 不 完 全 统 计 ， 含 有 大 黄 的 国 家 标 准 复 方 中 成 药 有 801种 。 美 国 学 者 泰 勒 的 专 著 《 改 变 世 界 的 植 物 》 也 将 大 黄 列 入 影 响 全 球 的 十 几 种 传 统 药 物 之 一 。 最 近 ， 1例 因 大 黄 副 作 用 引 发 的 案 例 让 人 们 开 始 关 注 其 安 全 问 题 。 为 正 确 审 视 大 黄 的 毒 副 作 用 ， 笔 者 对 此 进 行 了 综 述 。
1 大 黄 的 副 作 用
现 代 药 理 学 常 把 药 物 引 起 的 不 良 反 应 分 为 副 作 用 和 毒 性 作 用 。 副 作 用 是 指 由 于 药 物 在 防 治 某 些 疾 病 的 同 时 而 出 现 的 与 防 治 无 关 的 药 理 作 用 ， 使 人 体 发 生 不 适 的 反 应 ， 且 一 般 较 轻 微 ， 多 为 可 逆 性 机 能 变 化 ， 停 药 后 通 常 很 快 消 退 ； 毒 性 反 应 主 要 是 指 有 毒 药 物 对 人 体 的 伤 害 作 用 ， 与 药 物 的 治 疗 作 用 无 关 ， 与 其 所 含 的 毒 性 成 分 有 关 ， 它 对 人 体 危 害 性 较 大 ， 甚 至 可 危 及 生 命 。 随 着 科 技 的 发 展 ， 人 们 对 大 黄 有 了 进 一 步 的 研 究 和 了 解 ， 其 众 多 生 物 活 性 不 断 被 发 现 应 用 并 加 以 传 播 推 广 ， 是 一 味 具 有 多 靶 点 作 用 的 药 物 [1]。 然 而 其 作 为 天 然 药 物 ， 自 身 有 副 作 用 ， 且 由 于 个 体 差 异 、 患 者 的 病 症 不 同 以 及 大 黄 的 产 地 、 品 种 、 收 割 时 间 、 质 量 、 剂 型 、 给 药 途 径 等 不 同 而 有 较 大 差 异 。 大 黄 性 味 苦 寒 ， 久 服 易 损 伤 脾 胃 ， 过 量 可 引 起 恶 心 、 呕 吐 、 头 昏 、 腹 胀 、 腹 痛 、 腹 泻 等 症 状 。 其 虽 是 通 便 良 药 ， 但 会 引 起 继 发 性 便 秘 ， 这 是 由 于 大 黄 既 含 有 通 大 便 成 分 （ 如 结 合 蒽 醌 ） ， 同 时 还 含 有 止 泻 成 分 （ 如 鞣 质 ） ， 其 小 剂 量 服 用 后 有 时 不 仅 不 引 起 泻 下 反 应 ， 且 呈 收 敛 作 用 ， 停 药 后 即 出 现 继 发 性 便 秘 。 可 一 旦 发 生 继 发 性 便 秘 ， 只 要 增 食 膳 食 纤 维 （ 如 多 吃 蔬 菜 水 果 ） 或 多 饮 水 、 多 按 摩 腹 部 、 增 加 运 动 量 及 调 整 心 理 状 态 ， 建 立 正 常 排 便 反 射 ， 便 可 消 除 。 长 期 依 赖 大 黄 泻 下 作 用 来 排 毒 ， 还 能 影 响 人 体 对 某 些 有 益 物 质 的 吸 收 ， 造 成 贫 血 的 不 良 后 果 [2]。 大 黄 还 能 抑 制 人 体 自 身 免 疫 力 ， 大 剂 量 可 降 低 胸 腺 及 脾 脏 指 数 ， 通 过 抑 制 机 体 的 免 疫 反 应 而 避 免 过 强 的 免 疫 反 应 给 机 体 带 来 的 损 伤 [3]。 另 外 ， 长 期 使 用 蒽 醌 类 物 质 可 导 致 一 种 结 肠 黑 色 沉 着 病 ， 多 见 于 过 度 或 滥 用 蒽 醌 类 缓 泻 剂 （ 如 波 鼠 李 皮 、 番 泻 叶 、 芦 荟 、 大 黄 和 泻 鼠 李 皮 ） 。 肠 镜 检 查 横 结 肠 至 直 肠 粘 膜 呈 网 络 状 改 变 ， 粘 膜 表 面 有 密 集 的 黄 褐 色 色 素 沉 着 ； 病 理 检 查 显 示 粘 膜 组 织 内 有 大 量 含 有 色 素 颗 粒 的 淋 巴 细 胞 和 巨 噬 细 胞 。 大 多 数 情 况 下 ， 结 肠 黑 色 沉 着 病 随 药 物 的 间 歇 使 用 呈 可 逆 状 态 [4]。 大 黄 中 含 大 量 草 酸 ， 长 期 服 用 可 能 引 发 肾 、 膀 胱 结 石 等 副 作 用 。 另 外 ， 有 超 量 大 黄 引 起 新 生 儿 疱 性 皮 疹 的 报 道 [5]。
2 大 黄 的 毒 性 作 用
2002年 版 《 中 药 及 其 制 剂 不 良 反 应 大 典 》 与 《 中 药 现 代 研 究 与 应 用 》 等 均 有 记 载 ， 不 同 品 质 的 大 黄 对 胃 肠 道 、 生 殖 系 统 和 血 液 系 统 等 有 不 同 程 度 的 毒 性 。 而 大 黄 的 特 殊 毒 性 包 含 了 “ 致 诱 变 “ （ 提 取 物 、 有 效 成 分 致 诱 变 ） 及 “ 细 胞 毒 性 ” 等 。 关 于 大 黄 的 毒 性 作 用 目 前 相 关 研 究 结 果 并 不 一 致 ， 不 同 试 验 所 得 结 论 不 尽 相 同 。
2 1 大 黄 的 毒 理 学 研 究
有 学 者 在 急 性 毒 性 试 验 、 亚 急 性 毒 性 试 验 、 致 癌 致 畸 致 突 变 试 验 的 结 果 中 发 现 大 黄 安 全 无 毒 [6]。 张 陆 勇 等 [7]观 察 大 鼠 应 用 大 黄 总 蒽 醌 后 出 现 的 各 种 毒 性 反 应 ， 以 评 价 其 安 全 性 。 结 果 发 现 大 黄 总 蒽 醌 对 大 鼠 的 毒 性 反 应 靶 器 官 可 能 主 要 集 中 于 肾 脏 （ 特 别 是 肾 近 曲 小 管 ） ， 这 种 毒 性 反 应 是 可 逆 的 ， 所 以 认 为 大 黄 对 大 鼠 是 安 全 低 毒 的 。 排 毒 养 颜 胶 囊 作 为 通 便 、 排 毒 、 养 颜 的 中 成 药 已 被 批 准 为 “ 国 药 准 字 ” 药 品 ， 大 黄 即 为 其 主 药 之 一 。 张 玲 等 [8]进 行 了 排 毒 养 颜 胶 囊 的 急 性 毒 性 试 验 和 长 期 毒 性 试 验 ， 观 察 毒 性 反 应 、 中 毒 症 状 、 毒 作 用 靶 器 官 ， 确 定 无 毒 反 应 剂 量 ， 为 临 床 安 全 用 药 剂 量 提 供 科 学 依 据 。 大 黄 因 具 有 较 强 的 泻 泄 作 用 ， 被 公 认 为 是 孕 妇 的 禁 忌 药 物 。 有 报 道 [9]认 为 ， 生 大 黄 的 泻 泄 作 用 甚 至 可 引 发 小 鼠 死 亡 ， 而 对 于 受 孕 大 鼠 来 说 ， 腹 泻 必 然 导 致 全 身 的 状 况 不 佳 ， 因 而 受 孕 率 降 低 、 流 产 率 及 死 胎 率 升 高 。 饶 晓 黎 等 [10]从 形 态 学 的 视 角 观 察 认 为 ， 生 大 黄 对 妊 娠 个 体 子 宫 内 膜 形 态 结 构 有 损 害 作 用 ， 子 宫 内 膜 受 大 黄 的 影 响 改 变 了 早 期 胚 胎 发 育 的 良 好 环 境 则 是 引 起 早 期 胚 胎 流 产 的 原 因 之 一 。
2 2 大 黄 的 致 癌 和 致 突 变 作 用
有 关 大 黄 是 否 有 致 突 变 及 致 癌 作 用 仍 众 说 纷 纭 ， 相 关 研 究 主 要 集 中 在 蒽 醌 类 化 合 物 ， 包 括 大 黄 酸 、 大 黄 素 、 大 黄 酚 、 芦 荟 大 黄 素 、 大 黄 素 甲 醚 等 。 从 大 黄 中 分 离 得 到 的 21种 酚 性 化 合 物 对 人 口 腔 扁 平 上 皮 癌 细 胞 、 唾 液 腺 肿 瘤 细 胞 以 及 正 常 细 胞 （ 牙 龈 成 纤 维 细 胞 ） 等 细 胞 株 均 有 遗 传 毒 性 作 用 。 鼠 李 属 弗 朗 鼠 李 的 大 黄 素 及 其 制 剂 在 原 控 和 真 控 生 物 体 外 试 验 研 究 中 ， 致 癌 物 质 试 验 （ AMES） 呈 遗 传 毒 性 阳 性 ， 对 初 生 大 鼠 肝 细 胞 可 诱 导 染 色 体 畸 变 和 脱 氧 核 糖 核 酸 （ DNA） 聚 集 [11]。 诱 变 剂 与 AMES显 示 ， 芦 荟 大 黄 素 对 细 菌 和 多 种 细 胞 株 有 遗 传 毒 性 作 用 ， 对 V79细 胞 有 致 突 变 作 用 ， 可 使 C3H/M2成 纤 维 细 胞 转 化 为 恶 性 表 型 。 Mueller SO等 [12， 13]报 道 ， 大 黄 素 和 芦 荟 大 黄 素 能 抑 制 DNA
与 小 鼠 淋 巴 瘤 细 胞 L5178Y株 的 非 共 价 结 合 ， 诱 导 DNA损 伤 、 基 因 突 变 和 染 色 体 变 异 ， 并 发 现 这 种 遗 传 毒 性 和 致 突 变 特 性 是 通 过 抑 制 拓 扑 异 构 酶 Ⅱ 的 催 化 活 性 实 现 。 大 黄 素 和 2－ 羟 大 黄 素 对 多 种 菌 株 有 遗 传 毒 性 作 用 ， 但 对 人 细 胞 试 验 系 统 的 研 究 结 果 尚 有 争 议 。 单 细 胞 凝 胶 电 泳 试 验 （ 又 称 慧 星 试 验 ） 显 示 [14]， 芦 荟 大 黄 素 能 加 速 DNA片 断 移 至 慧 尾 ， 且 大 黄 素 、 芦 荟 大 黄 素 能 抑 制 拓 朴 异 构 酶 介 导 的 DNA解 链 。 但 美 国 国 际 毒 物 规 划 （ NTP） 对 大 黄 素 进 行 长 达 2年 的 动 物 试 验 研 究 发 现 ， 大 黄 素 对 F344/N♂ 大 鼠 无 致 癌 作 用 ， 对 F344/N♀ 大 鼠 可 能 诱 发 Zymmbal腺 癌 ， 对 B6C3F1♂ 小 鼠 可 能 发 生 肾 小 管 肿 瘤 ， 而 对 B6C3F1♀ 小 鼠 无 致 癌 作 用 。 然 而 ， 大 黄 素 可 引 起 ♀ ♂ 小 鼠 肾 小 管 透 明 滴 形 成 和 色 素 沉 着 ， 导 致 ♀ 小 鼠 肾 脏 病 的 发 生 率 增 加 。 在 长 达 2年 的 研 究 中 未 见 致 畸 作 用 及 生 殖 系 统 肿 瘤 [15]。 另 外 ， 大 量 研 究 证 实 ， 大 黄 不 但 不 会 诱 导 突 变 ， 反 而 可 抗 突 变 ， 细 胞 色 素 P450（ CYP1A1） 为 致 癌 相 关 代 谢 酶 ， 它 可 将 致 癌 物 或 致 突 变 物 氧 化 成 活 性 产 物 ， 后 者 能 与 DNA共 价 结 合 ， 引 起 基 因 突 变 或 影 响 基 因 的 扩 增 及 表 达 ， 从 而 导 致 组 织 突 变 或 癌 变 。 大 黄 酸 能 抑 制 致 癌 物 3— 氨 基 — 1— 甲 基 — 5H— 吡 哆 [4， 3， b]吲 哚 （ Trp－ P－ 2） 对 CYP1A1的 诱 导 作 用 ， 降 低 CYP1A1的 活 性 [16]。 大 黄 对 苯 并 吡 在 肝 癌 细 胞 株 HepG2所 介 导 的 DNA损 伤 具 有 抑 制 作 用 ， 抑 制 率 为 71％ [17]。 陶 玉 珍 等 [18]通 过 污 染 物 致 突 变 性 检 测 （ Ames） TA98、 TA100菌 株 和 表 型 变 化 （ SOS） 反 应 原 噬 菌 体 诱 导 抗 突 变 和 致 突 变 同 步 试 验 测 试 了 大 黄 水 溶 性 提 取 液 的 抗 突 变 作 用 。 结 果 表 明 ， 大 黄 对 柔 毛 霉 素 、 2AF所 诱 发 的 TA98突 变 ， 对 叠 氮 钠 、 环 磷 酰 胺 所 诱 导 的 TA100突 变 有 不 同 程 度 的 抑 制 作 用 ， 并 呈 剂 量 － 效 应 关 系 ， 对 移 码 型 致 突 变 剂 的 作 用 较 优 。 原 噬 菌 体 诱 导 抗 突 变 和 致 突 变 同 步 试 验 发 现 ， 大 黄 对 丝 裂 霉 素 诱 发 的 突 变 也 表 现 出 明 显 的 抑 制 。 陶 玉 珍 等 [19]还 报 道 ， 大 黄 对 由 环 磷 酰 胺 诱 导 的 骨 髓 细 胞 染 色 体 畸 变 具 有 抑 制 作 用 ， 并 推 测 大 黄 对 降 低 机 体 的 脂 质 过 氧 化 作 用 ， 增 强 机 体 清 除 自 由 基 的 能 力 有 一 定 作 用 ， 从 而 使 生 物 膜 得 到 保 护 ， 这 可 能 是 大 黄 抗 诱 变 作 用 的 重 要 机 制 之 一 。 综 上 可 知 ， 大 黄 毒 性 报 道 多 集 中 在 体 外 细 胞 试 验 ， 而 长 期 的 体 内 动 物 试 验 多 认 为 大 黄 无 遗 传 毒 性 ， 反 而 可 抗 癌 和 抗 突 变 ， 且 大 黄 的 毒 性 与 其 成 分 相 关 。 目 前 ， 研 究 的 重 点 主 要 是 关 于 大 黄 素 、 大 黄 酚 和 芦 荟 大 黄 素 的 毒 性 试 验 ， 而 对 大 黄 酸 和 大 黄 素 甲 醚 等 成 分 的 毒 性 作 用 却 无 相 关 报 道 。
3 结 语
大 黄 为 传 统 中 药 ， 不 可 能 完 全 无 副 作 用 ， 但 不 能 肆 意 将 其 夸 大 为 大 黄 的 毒 性 作 用 ， 甚 至 将 它 作 为 毒 药 。 2005年 版 《 中 国 药 典 》 共 收 载 有 毒 中 药 72种 ， 受 《 医 疗 用 毒 性 药 品 管 理 办 法 》 约 束 的 有 毒 中 药 共 28种 。 大 黄 的 成 分 复 杂 ， 提 取 单 体 并 对 其 作 用 机 制 进 行 相 应 的 体 内 外 研 究 ， 不 仅 可 减 轻 大 黄 的 毒 副 作 用 ， 且 是 可 实 现 大 黄 等 中 药 现 代 化 和 国 际 化 的 需 要 。
参 考 文 献
[1] 李 淑 娟 ， 董 晓 华 ， 武 海 霞 ， 等 大 黄 及 其 有 效 成 分 药 理 作 用 研 究 进 展 [J] 医 学 综 述 ， 2005， 11（ 1） ： 76
[2] 黄 炜 谈 大 黄 药 理 研 究 及 临 床 应 用 中 的 几 个 问 题 [J] 贵 阳 中 医 学 院 学 报 ， 2003， 25（ 1） ： 38
[3] 张 京 玲 ， 胡 萍 ， 白 风 菊 ， 等 大 承 气 汤 及 大 黄 对 小 鼠 免 疫 功 能 的 影 响 [J] 中 国 实 验 临 床 免 疫 学 杂 志 ， 1996， 8 （ 5） ： 32
[4] 宋 良 贞 ， 刘 玉 东 ， 谢 金 洲 大 黄 致 大 肠 黑 变 病 [J] 山 东 中 医 杂 志 ， 1994， 13（ 11） ： 517
[5] 朱 照 祥 ， 茅 云 霞 超 量 服 大 黄 液 引 起 新 生 儿 大 疱 性 皮 疹 1例 [J] 中 国 中 药 杂 志 ， 1997， 22（ 8） ： 504
[6] 焦 东 海 ， 杜 上 鉴 大 黄 研 究 [M] 第 1版 上 海 ： 上 海 科 学 技 术 出 版 社 ， 2000： 252～ 255
[7] 张 陆 勇 ， 江 振 洲 ， 濮 存 海 ， 等 大 黄 总 蒽 醌 对 SD大 鼠 灌 胃 给 药 的 长 期 毒 性 研 究 [J] 中 国 生 化 药 物 杂 志 ， 2004， 25（ 4） ： 206
[8] 张 玲 ， 陆 瑛 ， 杨 荣 ， 等 排 毒 养 颜 胶 囊 的 毒 理 学 研 究 [J] 中 华 中 西 医 杂 志 ， 2004， 5（ 10） ： 123
[9] 杨 守 业 ， 何 民 ， 王 岚 ， 等 大 黄 不 同 炮 制 品 泻 下 作 用 和 急 性 毒 性 比 较 [J] 中 药 材 ， 1991， 14（ 7） ： 29
[10] 饶 晓 黎 ， 常 青 ， 廖 永 强 大 黄 对 妊 娠 早 期 小 鼠 子 宫 内 膜 影 响 的 形 态 学 观 察 [J] 解 剖 学 研 究 ， 2000， 22（ 1） ： 31
[11] 萧 惠 来 德 国 限 制 使 用 含 蒽 类 化 合 物 的 植 物 泻 药 [J] 中 药 新 药 与 临 床 药 理 ， 1998， 9（ 3） ： 188
[12] Mueller SO， Lutz WK， Stopper H Factors affecting the genotoxic potency ranking of natural anthraquinones in mammalian cell culture systems[J] Mutat Res， 1998， 414（ 1～ 3） ： 125
[13] Mueller SO， Stopper H Characterization of the genotoxicity of anthraquinones in mammalian cells[J] Biochimica Biophysica Acta， 1999， 1 428（ 2～ 3） ： 406
[14] Mueller SO， Eckert I， Lutz WK， et al Genotoxicity of the laxative drug components emodin， aloe－ emodin and danthron in mammalian cells： topoisomerase Ⅱ mediated?[J] Mutation Research， 1996， 371（ 3～ 4） ： 165
[15] National Toxicology Program NTP toxicology and carcinogenesis studies of EMODIN（ CAS NO 518－ 82－ 1） feed studies in F344/N rats and B6C3F1 mice[J] Natl Toxicol Program Tech Rep Ser， 2001， 493： 1～ 278
[16] Sun M， Sakakibara H， Ashida H， et al Dietary antioxidants fail in protection against oxidative genetic damage in in vitro evaluation[J] Biosci Biotechnol Biochem， 2000， 64（ 11） ： 2 395
[17] Wu CH ， Hsieh CL， Song TY， et al Inhibitory effects of Cassia tora L on benzo[a] pyrene－ mediated DNA damage toward HepG2 cells[J] J Agric Food Chem， 2001， 49（ 5） ： 2 579
[18] 陶 玉 珍 ， 刘 毅 ， 郭 启 明 ， 等 大 黄 抗 突 变 作 用 的 研 究 [J]
癌 变 · 畸 变 · 突 变 ， 1998， 10（ 4） ： 241
[19] 陶 玉 珍 ， 刘 永 霞 ， 郭 启 明 ， 等 大 黄 对 环 磷 酰 胺 诱 发 骨 髓 细 胞 染 色 体 畸 变 的 抑 制 作 用 及 其 机 制 [J] 劳 动 医 学 ，
1999， 16（ 1） ： 28
