RP患者会和眼科基因治疗

上周六在苏州听了大半天的RP（视网膜色素变性）患者会。记忆里这是第二次听患者会，上次是2019在深圳。巧的是两次患者会都是围绕罕见病主题的，深圳那次就是中国罕见病发展中心牵头组织的，围绕2018国家发的《罕见病目录》，之前日记貌似也提过。这次的患者会的主办方叫RP之光，前两年疫情没办成，这次恢复了，是第三届。

本来也就抱着随便听听看看的心态去的，参会之前主办方甚至也没有发当天会议的时间表。结果听完大受震撼——其实在早上报参会人员名单的时候就超预期了，这请的几乎都是中国眼科遗传性眼底病（IRD）做的最好的一拨医生和研究员啊！

中国眼科临床界，专研IRD的医生即使在现在估计也就三五十位上下，圈子在眼科里算是最小最精的之一，专家教授都是那些人，估计他们自己互相听课都要听吐了。

第一位讲者，是美国俄勒冈凯西眼科研究所（Casey Eye Institute, OHSU）的，之后是协和，北医三院，武大人民，上海市一，武汉科大，复旦EENT。凯西研究所教授以行业进展开头，给了个全面的框架，后面各家讲各家的镇山之宝IRD临床研究，也在各自ppt最后直接给联系方式，招募感兴趣的病人入组。

基因治疗是临床治疗手段里比较明确的未来，而眼科，尤其是遗传性视网膜病，又是基因治疗最适合开垦的疾病领域。从人体组织学上说，眼球有血眼屏障（Blood-eye barrier），相对的免疫豁免，能把基因治疗可能发生的全身副作用降至最低；另外遗传性视网膜病里又有很多的单基因遗传病，单基因病比多基因病会更简单些。目前大部分的基因治疗，都是用病毒去运基因片段，而大部分用的是安全性较好，各方面比较平衡的AAV（腺相关病毒），这病毒运载力有限，大基因片段会超载。因此即使是单基因病，也只有一部分短片段的能用AAV转染的方法去尝试干预。

在国际上，第一个在FDA获批的正儿八经的基因治疗产品，就是在眼科领域，2017年Spark公司在美国上市的Luxturna，基因位点是RPE65，相关表型是RP和LCA。2018年以1亿多美金首付款+20%多的销售提成，把除了美国以外地区的产品商业化权益转让给了诺华。根据IQVIA数据，18-20年3年，Spark在美国共卖了300多支，诺华在美国以外卖了40多支，Luxturna定价大概三四十万美金一只眼，这样一年也妥妥上亿美金级别的销售额了。之所以定价这么高，主要是因为产品生产成本（COGS）真的很高，估计得上五万美金一剂，如果未来高浓度的用AAV载体的基因治疗扩大生产都是这价格，那除非临床结果完美，否则都是给中国的商业化团队出难题。关于罕见病超高值药品的商业化策略，几年前我日记里也简单写过，虽然现在手段多了，但在经济下行、医保控费改革不断深化的现在，只会更难。

诺华最近两年火速在全球剥离眼科业务，luxturna也必在拍卖名单上，前两年行业由热转凉前，还有可能有公司能给诺华一个看得过去的offer来接盘，到如今，难。一方面当然是资金成本变高，另外也有头对头的竞品出现。这次苏州患者会，上海市一的孙教授就发布了朗信生物LX101相关的临床研究进展。IRD，或者说RP的基因突变，发现的就有两三百个位点，RPE65并不是中国或亚洲人常见的突变，但LX101就是要矛头对准Luxturna正面刚。2年前知道市一在搞的也是RPE65，当时就纳闷，从商业化角度来说这并不是一个好的选择，海外的RPE65突变存量患者也会因为luxturna上市多年而减少，现在也还是没有搞清楚这个问题的答案。

市一孙晓东教授除了讲他们朗信几个管线外，也有很赞的总结性内容，讲到眼科基因治疗领域的未满足需求：国际对IRD自然病程关注不够、临床终点难定、注射方式（玻璃体内/视网膜下）规范性不统一、高剂量治疗的潜在风险、符合GMP的AAV扩大生产困难等等。因为时间不够，他就讲了三五分钟，其实每一条背后都能说半天。

另外，从基因治疗的技术上分，目前主要是luxturna这样的通过病毒增补基因，以及以crisper/cas为基础的基因编辑。后者的安全性——脱靶、全身风险等，目前看来还很不令人放心。

基因治疗热度近年一直不减的原因除了上市的luxturna以及别的有些研发产品的临床数据确实不错，给人希望和想象以外，还得益于前几年国家对罕见病创新药注册和临床审评审批政策的革新，可以理解为给了绿色通道，会比一般的创新药品上市的快很多。因此无论资方，还是产品线青黄不接的药企，反映在估值模型上，都是诱惑的非常可观的近期现金流。关键在于近期，时间越近，越能更快看到，越不考验耐心。资金成本上升，显然，人性更加不耐。

今年在眼科基因治疗领域，被很多人寄予厚望的法国眼科基因治疗公司Gensight屡屡发出利空消息，无论CMC（Chemical Manufacturing and control）还是临床研究都不顺，现在已经钱花光了，这给后来者还是有很明确的启示的。Gensight核心管线GS010是治疗LHON，靶点ND4。3期崩了的主要原因在于研究设计，以患者对侧眼作为干预眼的对照。但其实早期研究中就发现单眼治疗后对侧眼也会产生疗效，因此对他们自信的一批的研究设计很不理解，即使说想省钱或者为了快速上市也不能冒这么大风险吧。Gensight高管解释说是因为伦理，感觉牵强。国内和Gensight头对头竞争的公司是纽福斯，创始人是武汉华中科大同济医院李斌教授。2019年深圳罕见病会的时候，听李斌教授介绍他们IIT（研究者发起试验）的结果，印象非常深，到如今纽福斯已在前几年的热潮里融资超十亿人民币了。最近纽福斯完成了中国的1/2期临床研究，结果一言难尽，3期结果等明年年中看。

武汉科大的姚凯教授讲了他们做的碱基编辑器PE（prime editor），跟我最近接触到的上海科大教授的碱基编辑像是同类技术平台，后者公司在今年年初完成了A轮，在这个节点还融了大几千万美金。PE据介绍可以编辑多碱基对。有空得好好看一下。

武汉大学人民医院的沈吟教授也是中眸医疗创始人，做光遗传学治疗IRD（根本听不懂）。大致搜了下她履历，真的是又强又美。

复旦EENT眼底组姜春晖教授讲的不是基因治疗，是人工视网膜，也很有趣。前几年简单看过这个细分领域，印象里国际上也基本欧美两拨人在做技术的更新迭代。产品大体可分为有源和无源。有源就是还需要在眼外接一个设备。有源之前临床的结果是长期安全性很不好，几乎长期都会有眼内炎摘除眼球这样的严重不良反应。复旦EENT联合脑院是用氧化钛纳米线做的无源性人工视网膜。我和在券商看材料+生物医药的发小聊了聊，感觉这种材料在短波长光下优势还是明显的，红光下结果欠佳，朋友说这种材料或许已经被改良过，否则在可见光下理论上都挺难产生临床有意义的光电效应。有空需要确认下。

眼科里，基因治疗是个很前沿、很有趣的话题，它可以放在罕见病的语境下去讨论商业化策略，临床试验研发设计也有无数的点去聊。但它的基础医学一块儿，业界很少人懂，大家也就大多在空中楼阁上分析（我也是hhh）。希望以后能多学点吧。