第六课：行为遗传学（I）

讲师：Robert Sapolsky，斯坦福大学生物学、神经学和神经外科教授 第六课、行为遗传学（第一部分）

1、行为遗传学的研究方法 如何确定某一行为受基因影响，行为遗传学家寻找拥有不同基因相似程度的对象中相似行为的模式，从此推断出基因的影响。行为遗传学的起点是在分析家庭中一些共有的行为特征，他们的逻辑是，如果发现两个人血缘关系越紧密，行为特征越相似的话，那么就能推断出基因的影响。但问题是家庭成员的环境也是相似的。接着人们找到一种更复杂和微妙的办法，就是要对环境进行控制。研究一些在相同环境中成长的亲戚，这些人的基因构成有相似性。最为经典的方法就是对比同卵双胞胎和异卵双胞胎。人们普遍认为同卵双胞胎拥有完全相同的基因，异卵双胞胎有一半相同的基因，所以同卵双胞胎生长在完全相同的环境中，异卵双胞胎也生长在完全相同的环境中，那么环境因素就得到了控制。如果一个行为特征同卵双胞胎和异卵双胞胎相比更为明显，那么就可以推断出这种行为特征是受基因影响。这种说法也容易被推翻，起因就是有时候异卵双胞胎的性别不同。此后该对比方法就把范围限制在相同性别的同卵双胞胎和异卵双胞胎。但这个方法有一个漏洞，和同卵双胞胎相比，异卵双胞胎所生长的环境更为不同，所以一个行为特征在同卵双胞胎中更为相似，可能是因为他们的基因相似，也可能是因为生长环境相同。还有一个因素更为复杂，同卵双胞胎的生长环境也不是完全相同，事实是同卵双胞胎如果是在他们受孕五天后分裂，最后他们会有各自的胎盘，形成双羊膜囊双绒毛膜双胎盘；如果是在第五天到第十天分裂，那么他们就共享一个胎盘，形成双羊膜囊单绒毛膜双胎盘；如果是在第十天到第十三天分裂，就会形成单羊膜囊单绒毛膜单胎盘。在单绒毛膜双胎中两个胎儿所处的血液环境同双绒毛膜双胎相比更为相似，因为后者母体的血液被分流了。单绒毛膜双胎和双绒毛膜双胎相比他们的智商更为相似。 除此之外，还有另一种研究方法，同前面的研究方法不同的是，这种是不同基因在相同环境下的行为特征。有一个经典方法就是领养研究。一个人从小的时候被收养，然后人们开始研究不同基因在相同环境下相同的行为模式。这种研究方法的逻辑很清楚，就是不同基因的动物在相同环境下如果表现出相同的行为模式，就可以推出这种行为是受环境影响更大，而非基因影响。这也是上世纪60年代末到70年代初一个具有里程碑意义的研究的基础，该研究涉及精神病学、遗传行为学，研究员是哈佛大学的Seymour Kety。当时他的研究主要是为了验证和批判在行为遗传学当中一些关于精神分裂症是生理性疾病即是由基因决定的说法。他查询了丹麦记录被收养者的整个数据库，记录了所有患有精神分裂的被收养孩子的信息，然后查看了他们的生父母和养父母的信息。他和另外18名精神学病学家在丹麦花了好几年进行研究，最开始的研究情况是生父母均无精神分裂症状，养父母也没有，那么被收养者患精神分裂的几率是1%，这也是普通人群的患病率。另一种是在生父母没有精神分裂，养父母家庭有精神分裂的情况下，被收养者的发病率为3%。所以在一个患有精神分裂的家庭中成长会让患病的几率增加两倍。还有一种情况，生父母的家族有精神分裂病史，养父母家庭没有，被收养者的发病率为9%，是前者的三倍，几乎是普通发病率的十倍。这是目前公认的精神分裂基因因素最清楚的证据。最后一种情况比较罕见，即家族中有精神分裂病史，养父母家族病史中同样有精神分裂，被收养者的发病率为17%。正是这项研究在现代科学中第一次确切地证明了精神紊乱有遗传的因素。在此之后，人们开始研究生养家庭和收养家庭的遗传性，研究抑郁症的遗传学、嗜酒的遗传性、犯罪行为的遗传学等。最后的结果让我们意识到这个行为特征的形成基因起了很大作用，无论这种特征是智商、犯罪行为、抑郁症、或嗜酒等行为。但这个研究方法也有几个问题，其中一个就是那些被研究的收养者并不是一出生就被送到收养家庭的，他们会和生父母呆一段时间才会被送养。即使同生父母共处的时间只有几天就能在行为上产生不同，这又涉及到另一个话题，即产前效应，和母亲共享的产前环境。那么怎样确定产前效应呢？如果一个行为特征与生父有10%的相似性，与生母有17%的相似性，那么产前效应的影响就是7%。但这同样存在一个令行为遗传学家很困扰的问题就是通常会有人冒充孩子的生父，生父鉴定的不确定性很大的瓦解了人们的基因研究。在领养的研究方法中还有一个大问题，这个问题是普里斯顿大学心理学家Leon Kemin提出的。他的研究指出，领养家庭的选择并不是随机的，相反，几乎所有的美国领养机构的策略都是尽可能找到和孩子实际情况相符的家庭，换句话说，被领养者和领养家庭在基因上也有很多相似之处。 最后还有一种方法，成了行为遗传学研究的标准，这个方法就是在同卵双胞胎刚出生时将他们分开，每个孩子都被领养到了不同的家庭。不同的环境，不同的家庭，相同的基因，但问题是如何寻找刚出生就被分开的同卵双胞胎呢。有一位很执着的行为遗传学家来自明尼苏达大学的Tom Bouchard，他的整个生涯都在研究双胞胎，这个研究最有信服力的结论是，智商的遗传率是50%，内向和外向程度的遗传率是50%，暴力程度的遗传率也是50%。。。另外就是将同卵双胞胎和异卵双胞胎作比较，同时限制成长环境，如果同卵双胞胎的共同点多就表明相同基因造成的相似行为。但这种方法也有一些局限性，就是样本量实在太小。值得一提的是在同卵双胞胎中有2/3是共用绒毛膜，1/3是分裂的。

2、非基因特征遗传 在所有的研究方法中，无论是领养研究、研究出生时分离的双胞胎，还是对比同卵和异卵双胞胎，都是建立在一个简单的假设之上，也就是环境在孩子出生后才影响行为，而这个假设在近些年被颠覆了。首先要了解的是产前环境的概念，胎儿与母亲共享的环境，他们拥有共同的血液，母体内的环境和周围的环境不同，也对胎儿施加了影响。首先是在荷尔蒙方面，来自密苏里大学的Fred vom Saal研究发现，母老鼠每次都会生几十只小老鼠，循环系统让每个胎儿都能得到血液的营养，而流过胎儿的血液也会受到周边胎儿的影响，最后发现一只胎儿和周边两只鼠仔的血液环境相同，胎儿周围越多的雄性，到达青春期就越晚，同时还能预测雌激素在未来会下降。还有一个例子是研究人类的生育年龄，这个研究显示非常年轻和非常年老的母亲生育的后代同正常母亲的孩子相比，青春期来的比较晚。导致这种现象的原因是不同年龄雌性激素水平的不同。还有一个例子，假设胎儿从母亲的血液中得到的是应激激素，GH应激激素，母体在焦虑时会分泌应激激素，产前的焦虑会导致胎儿脑容量变小，大脑皮层变薄，学习能力下降，更容易焦虑，苯二氮卓受体也更少，所有都会改变并且追随一生。不过可以忽略这点，假设母亲产生焦虑，胚胎在群组中接受的养分就少一些，脑容量就会比平均更小一些，尤其有一个脑区域受到的影响最大，但这个脑区域的功能之一就是帮助关掉应激反应，所以如果这个脑区域比较小，GC（Glucocorticoid）能力就会下降，影响应激能力。而对正常人来说一旦发生让人焦虑的事情，就会产生反应。因为这个脑区域比较小应激能力就会低于平均水平，不会发出负反馈信号，因此在一生中出现GC症状的几率就更大。受到的影响就是除了应激能力比较弱外，应激底线也会提高。最后的结果是如果母亲在怀孕时发生过焦虑，胎儿的GC水平就会高出正常人，而且，当子女再怀孕时，胎儿生长环境中GC水平也会提高，生长时脑容量也会较小，脑皮层较薄等等。所以在母体内环境的变化会影响到孙辈，这被称为祖母效应。现在人们发现祖母效应会维持四五代，直至影响逐渐变小最后消失。这项研究表明非基因造成的行为也会遗传，就形成了所谓的非孟德尔遗传。 除荷尔蒙之外，母体的血液中还包含有营养物（Nutrients）。在这里有一个非常典型的例子，叫做"荷兰的饥饿冬天"。1944年冬季，德国人的前线吃紧他们决定收走荷兰占领区的粮食以惩罚那些反抗的荷兰人，尽管只维持了一个冬季但结果造成4w人饿死。而有一个现象就发生在当时有六个月至九个月的胚胎身上。因为突发的大饥荒造成母体营养不良，血液中的营养水平比较低，最后影响到发育中的胎儿的新陈代谢系统，这里产生的新陈代谢类型叫做"节约表现"。由于母体营养不足，胎儿就会调节胰腺功能，并且从此会影响他们一生。只要血液中有一点点营养，胰腺就会分泌胰岛素，帮助储存并迅速吸收这些物质，在血液中贮藏起来，而且会调节肾脏功能让它能更有效地保存盐分。因为饥饿也会造成盐分的缺失。到后来营养水平恢复正常，那些经历了荷兰饥饿冬天作为发育最后三个月的胎儿，在长大后患有肥胖症、高血压、糖尿病等。新陈代谢症的发病率比正常人高19倍。如果是刚发育三个月的胚胎，情况也不会发生，因为新陈代谢还没有开始。而对第二阶段晚期和第三阶段的胎儿来说，新陈代谢已经开始。这个研究具有里程碑的意义。它开启了一个新的研究领域，叫做由胎儿因素造成的成人疾病。在越来越多的领域，人们开始注意产前效应。胎儿时期应激激素的增加，在孩子长大后会增加他患焦虑症的几率，不管以后环境如何变化。有趣的是，在斯大林格勒围城期间，经历了几年严重饥荒的俄国人却没有这种情况发生，因为食物配给是逐步减小的，而不是突变。那些经历了饥饿冬天的胎儿在他们成年怀孕后，他们的胎儿也有荷兰饥饿冬天现象，在他们的孙辈中也会有所显示。这也是非孟德尔、非基因遗传的多代遗传。还有另外一个和饮食相关的例子。如果你是一位女性，有研究表明，在胎儿时母体摄入的雌激素会使胎儿对雌激素过度敏感，同时还有轻微但稳定的由雌激素引起的乳腺癌几率的提高。几十年后这种微妙的产前环境效应仍会发挥作用，甚至影响以后的几代。 有一个产前效应的领域——学习。老鼠的实验证明了胎儿会在出生前学习。在一个老鼠胎儿的羊膜内注射一种特定口味的糖水，在出生后如果让它选择两个口味，它会选择自己在胎儿时吸收的糖水的口味。还有一个在人类身上进行的实验，由于横膈膜和羊水的回声效应很好，胎儿可以听到外面的声音，尤其是母亲的声音，最后设计一个实验，让怀孕的母亲在胎儿的最后三个月中大声阅读"猫和帽子"的儿歌，或者读一些句长适中，韵律优雅的句子，等孩子出生后，测试他们喜欢听哪种文章，测试的依据是，当孩子听到喜欢的东西时，嘴部的吸吮动作就会增加。最后的结论是他们喜欢听他们在胎儿时就听过的句子。研究人员还通过测试父亲的声音，发现父亲的声音对胎儿没有影响。 最后一个例子，来自伯克利的科学家Darlene Francis，她运用了很娴熟的外科临床技术，选取了不同母鼠的几窝鼠胚胎，在不同焦虑水平下对它们进行培育，Darlene做的研究是领养研究，但和前面提到的研究方法不同的是她选择掉包是胚胎。通过一种外科方法，将一个早期发育的胚胎，移植到另一个老鼠母体内，之后胚胎仍然可以正常发育。研究发现，这个特征不是由基因决定的。胎儿在生长时的焦虑水平和为之提供发育环境的母体焦虑度相匹配。说明这种特征是受产前效应影响，和多代遗传的早期发育经历有关。

3、拉马克式遗传 说明环境在孩子出生前就已经开始发挥作用了。而古典遗传学家则是通过计算胎儿的某一行为特征和生父与生母相似的比率之差来衡量产前效应的大小。但事实并非那么简单，因为孩子的基因更多来自母亲而非父亲。一位马萨诸塞大学的科学家Lynn Margulis在30年前注意到中心体有自己独立的DNA，于是作出假设：线粒体原本是独立的生命体，在几十亿年前由于共生或者其他什么关系进入细胞体中，从此之后，线粒体和细胞便开始了共生关系。线粒体有DNA和线粒体的功能有关，它里面的DNA和细胞核中的很不一样。卵子中有线粒体，而精子里只有基因和DNA。所以在怀孕时，受精卵中的线粒体都来自于母亲，线粒体的全部基因也都遗传自母亲。所以我们发现孩子的基因来自父母的比例不是一比一，大多数来自于母亲。另外一个不对称来源就是前面讲过的印记基因。这也违反了不同亲本遗传比例相同的说法，解释的原因是，卵子中除了细胞质和线粒体外，周围还悬浮着一些其他东西，转录因子便是其中之一。精子没有转录因子。因此受精卵中的所有转录因子都来自于母亲。现在假设有两个基因，第一个基因对比是转录因子A，另一个是基因X可以代表任何种类的基因。然后发生一系列反应，细胞中有酶激活转录因子A，转录因子A因此启动了基因X相应的蛋白质的合成，此外转录因子A也激活了转录因子A的基因，这是一个正向循环，会合成越来越多的基因，这就是转录因子的工作机制。假设这是可以激活基因X转录的唯一转录因子，而因为某个环境的原因，结果抑制了卵子中转录因子A的活动。卵子受精后，由于转录因子A无法表达，基因X就无法继续合成。当身体产生卵子后，由于卵子里没有转录因子A也就无法表达转录因子A，因此也就无法表达基因X，该卵子受精之后，就会把这个特征传递给后代，把转录因子A无法表达的特征传递下去，之后的几代都不会表达，一直循环下去。这种情况之所以会发生，是因为一些环境中的毒素会扰乱一些转录因子的活动，这也会用一种非基因的方式将基因无法表达的特征传递下去。虽然这个基因得以遗传，但却不会得到表达，这就是拉马克式遗传的特征。拉马克曾研究过演化式变革的机制，他认为遗传的过程是，由于一些经历改变了身体，结果就会将这个后天获得的特征遗传给后代。最好的证据就是环境中的毒素引起了卵子中的突变。

4、间接遗传效应影响 有时候基因可以调节，或影响行为。心理学家Judith Rich Harris在《教养的迷思》一书中提到她所称的间接的遗传效应。行为遗传学家通过分离刚出生的同卵双胞胎研究一个人内向和外向程度的遗传率为50%。但Judith却发现有一些特征从父母到子女的遗传性很强，例如身高以及外貌特征，这些特征更容易遗传，高个子和长相漂亮更具有吸引力从而受到更好的待遇。那些从童年所处环境更积极的孩子会变得更外向，研究显示内向和外向程度大多数是受到身体特征的影响。所以一个人的外向程度也完全是间接的遗传效应。 在火鸡和母鸡都存在着不同的权势等级，母鸡可能在啄序中处于弱势地位，也可能是强势地位。有人在这方面做了研究发现权势等级其实是间接的基因效应，遗传的并不是权势等级，而是和动物羽毛黑色素、颜色和晕彩相关的基因。如果羽毛有一种特定的颜色和图案，会受到更多的公鸡、母鸡、小鸡及其他家禽的攻击，从而影响母鸡的权势等级。另一个例子，小鸡在出生和就会啄食蛆虫，这似乎是一个可遗传特征，符合行为基因学的所有规则，但事实是这不是可遗传的特征，更奇怪的是遗传特征是小鸡会啄自己脚蹼的习性，如果把小鸡放在胶鞋中它的啄蹼习性就不会显示，这是一种间接性遗传效应。 有文章指出政治倾向或党派选择的遗传率有70%，但事实并非如此。研究表明在这中间发挥作用的是其他因素，因为社会激进人士或保守派对于模糊性的不同态度对孩子的感官刺激。在以后孩子的道德发展会经历几个不同的可测量的阶段，被称为柯尔伯格的道德发展阶段论。比较稳定的一个区别就是对于模糊性的忍耐度。这很可能是影响政党选择的特征。得到遗传的并不是一个人对共和党或民主党的喜好程度，而是这其中间作用的特征。 最后一个例子，很多同窝的老鼠胚胎在发育之后，暴力倾向水平不同。在进行正确地变量控制之后，研究显示该行为由基因影响。结果表明暴力是由和疼痛敏感的神经基因有关。

5、表观遗传学 在拥有DNA的情况下还需要蛋白质编码，除蛋白质转录外进行调节的不仅仅是基因，还有95%可能表达的DNA，以及是否有对应的转录因子。而这些表现基因外的改变会对人的一生施加影响。即使没有环境中的毒素，也可能让受精卵中的转录因子失效，相应的基因无法表达。这种多代的非基因特征的遗传，是由基因外的改变而非基因引起的。有一个例子，研究员是Michael Mini，他研究的内容是如果有一只刚出生的小老鼠，在出生两周内每天将它拿出来抱三分钟然后放回去，在其他因素不变的情况下，老鼠成年后脑容量会更大，学习能力更强，神经损伤抵抗力更强，更低的GC水平，这个实验叫做早期触摸。但如果将小鼠拿走每天拍一个半小时而不是三分钟，老鼠长大后脑容量会变小，寿命变短。这说明了鼓舞和压力的的区别。而事实是如果把小鼠每天拿出来抱三分钟再放回去，母鼠就会跑过去嗅嗅它、舔舔它，爱抚一番，给小鼠很多的关注。如果把小鼠带走一个半小时然后再带回去，母鼠则会在很长时间内不搭理小鼠。实际上改变的是母鼠的行为，对小鼠的是间接的行为影响。随后MINI发现如果母鼠经常舔小鼠梳理毛发，鼠仔就生长的就更强壮更健康更聪明等。不同发育状况显示母鼠的不同哺育方式和变化，并且这个特征是会多代传递的。如果母鼠经常爱抚小鼠，小鼠长大后也会经常爱抚自己的鼠仔，这就是行为特征的非孟德尔遗传。原因不是产前效应，是早期的经历引起了大脑中的变异，然后重现这些早期经历传递给后代。最后他发现了基因外改变的具体模式，其中一个是母鼠的爱抚程度会改变转录因子，会影响基因是否被激活，影响应激激素受体，影响雌激素受体，还有其他激素受体。基因外的改变是促使母鼠不同的哺育方式传递到各种基因表达的不同的媒介。他的研究显示一只小鼠如果在童年的前半段时期经历很糟糕，母鼠忽视孩子，不管它什么也不做，随后让一只更好的母鼠来哺育它，改变表观遗传的模式，主要有两点，首先，早期经历会造成长期的影响传递给后代，另外这些经历随后有可能会被逆转。这些有可能会被误认为是由基因决定的，表面上是哺育方式的基因遗传，而实际上是哺育方式决定了后代的行为。