阿尔茨海默病病的前世今生
前纪
几周前想写个关于阿尔茨海默病相关的科普文章，顺便理一理这个疾病的前因后果，大概写了一半后，随着这几天看的《金字塔原理》这本书对写作方法的指导，立马觉得这写的就是个垃圾，但全扔了也感觉浪费，就把这个半成品放在这里吧。
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阿尔茨海默病的前世今生
“你叫什么名字？”
“Auguste”
“姓什么？”
“Auguste”
“你丈夫的名字呢？”
她犹豫了一会，回答道：“我想，是Auguste”
“你丈夫的？”
“是的”
“你几岁了？”
“51”
“你住在哪里？”
“你已经去过我家了”
“你现在在哪？”
“这里，随地，这里，现在。。”
“当前你在哪里呢？”
“这就是我现在在的地方”
“你的床在哪？”
“它应该在哪呢？”
中午，Auguste Deter吃了猪肉和花椰菜。
“你在吃什么呢？”
“菠菜”（她正吃着肉）
“你现在在吃什么呢？”
“我一开始吃的是土豆，然后吃了辣根”
“写个5字”
她写了“女人”
“写个8字”
她写了“Auguste”
1901年11月25日，这在医学史上是重要的一天。在这一天上午，Auguste Deter，一位51岁的老妇人在丈夫的伴随下走到了法兰克福的一家精神医院，并接受了中年医生阿罗伊斯•阿尔兹海默(Alois Alzheimer)的诊治。于是就出现了如上的对话，阿尔兹海默发现此病人对时间与地点毫无概念，对生活中发生事件的细节部分也难以记住，她的情绪也不断的在焦虑、猜疑、退缩等中快速的变化，阿尔兹海默意识到这是一种新的疾病，并且给Auguste Deter拍了照片，他没有想到的是他所拍的这张照片当今几乎出现在每一本神经病学教科书中。Auguste Deter也成为了历史上第一个得到记载的老年痴呆症的病例。1906年，Auguste Deter死后，阿尔兹海默用Nissl的染色方法对她的脑切片进行染色，再通过显微镜仔细的观察，发现了Auguste脑切片有两个明显特征：淀粉样斑块与深颜色的神经原纤维——现在被称为为神经纤维缠结。这项发现后来被Purusini、Kraepelin、 Fischer等人证实，1910年，Emil Kraepelin教授将这种新发现的严重的老年痴呆症命名为“阿尔兹海默症”（Alzheimer’s disease）。
阿罗伊斯•阿尔兹海默(Alois Alzheimer)于1864年6月14日生于德国维尔茨堡南部的一个小镇马克特布海特(Marktbreit)。他的医学生涯起始于柏林，在那里他参加了著名病理学家Wilhelm von Waldever（创造了neuron神经元这个单词）举办的解剖班，随后就读于图宾根大学(Tübingen)，维尔茨堡大学(Würzburg)，最终于1887年在维尔茨堡大学取得医学学位。他的论文工作是在著名瑞士生理学家与组织学家Rudolf Alert von Koelliker实验室（他发表了第一份关于Camillio Golgi印染技术的文章）完成的，主要的研究内容是耳垢腺 (ceruminous glands)。毕业后经过短暂的妇女心理疾病工作后，来到了法兰克福的一所精神病院（Municinal mental asylum）担任临床助理，在这里他开始从事精神病学与神经病理学工作并最终发现了影响当前数以千万人的身心健康的疾病-阿尔茨海默病。在这里，阿尔兹海默与神经科学家Franz Nissl（发明了Nissl染色）成为了好友并展开长期富有成效的合作。1902年，阿尔兹海默跟随Emil Kraepelin来到了海德堡大学精神病系随后又来到了慕尼黑大学精神病系。Emil Kraepelin预感神经病理研究将会成为精神病学的基础，因此他成立了一个特殊的解剖实验室，这个实验室由阿尔兹海默领导。1906年，在图宾根举办的第37届德国西南精神病学家大会上，阿尔兹海默展示了对Auguste Deter的临床及神经病理学研究成果，包括Auguste Deter的大脑切片中漂亮的神经纤维缠结、淀粉样斑块。和一般故事中描绘的类似，在这次大会上，阿尔茨海默展示的结果并没有引起很大的关注，甚至在现场没有一个人提问，直到几十年后人们才意识到这一发现的重要性。在慕尼黑工作10年后，阿尔茨海默接受了普鲁士国王威廉二世的邀请，来到不莱斯劳大学(Breslau，现波兰弗罗茨瓦夫)精神病与神经病研究所出任教授。1915年12月，阿尔兹海默死于尿毒症，享年51年，历史总会与人开玩笑，51岁恰好是当年他遇到Auguste Deter时Auguste的年龄。
阿尔茨海默病的流行病学特征
阿尔茨海默病是最常见的一种痴呆性疾病，常被称为老年痴呆症（事实上导致老年人记忆下降的疾病有多种，比如血管性痴呆等，但由于阿尔茨海默病最为常见，占所有痴呆的60-80%，因为人们口头谈论的老年痴呆症多指阿尔茨海默病）。阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，在临床上主要表现为记忆功能不断恶化，随着病情的恶化，各种认知与行为障碍也随之出现，包括解决问题能力与学习能力的降低、工作与社交能力衰退以及情绪与性格的改变，严重导致日常生活能力的进行性减退。
当前社会变得越来越富裕，人们的寿命也随之越来越长，但随着寿命的增加也带来了一系列问题，比如AD的发病率的不断升高，截止到2013年，美国就有了520万AD患者，其中500万年龄超过65岁，有1/9的65岁及以上老年人中患有AD，而在85岁及以上的老年人中约有1/3患有AD，在患有的AD患者中，约4%小于65岁，13%介于65到74岁，44%介于75到84岁，38%在85岁及以上。一般来说，女性比男性更容易患有AD，在美国，2/3的患者为女性，有研究表明65岁的正常女性在将来患上AD的概率为20%，而男性为17%，这个差异可能是女性寿命更长产生的。
AD及其他痴呆带来了严重的社会与经济负担，据统计，在2010年，痴呆带来的全球经济影响高达6040亿美元，预计到2030年还将增加85%。因此，世界各主要国家对AD的防治与研究越来越重视，在2012年，美国政府额外拨付五千万美元用于AD的研究，目标是在2025年前找到痴呆的有效治疗方法，在2013年4月2日美国总统奥巴马宣布将从2014财年的政府预算中拿出1亿美元，用于进行一项旨在揭开人类大脑未解之谜的研究计划，希望找出治疗阿尔茨海默氏症(又叫老年痴呆症)等与大脑有关疾病的方法。虽然投入的资金巨大，AD的研究已经取得部分进展，但仍然有很长的路需走。
阿尔茨海默病的病因假说
目前国际上最流行的AD病因假说是Aβ的聚集干扰了神经元的突触联系，最终导致神经元死亡。Aβ是从一种叫做β淀粉样蛋白前体（APP）的蛋白通过两种分泌酶（β分泌酶与γ分泌酶）剪切下来的，在正常的人体中，APP广泛存在，并在突触转运等方面发挥着重要的作用。Aβ在正常的人体中也同样存在，并有研究指出其同样在人体中发挥生理功能，但多余的Aβ很快会被其他蛋白酶分解代谢。而在AD患者脑内，Aβ新陈代谢发生紊乱，在脑内越积越多，最终形成聚合物甚至不可溶解的沉积物分布在神经细胞周边，严重影响了神经功能。Tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结是AD患者脑内发现的另一典型特征，Tau蛋白也是一种在正常人体内存在的蛋白，在细胞中存在许多微管蛋白，这些微管蛋白就像细胞的骨架，能够维持细胞形态，辅助细胞内运输物质，而Tau蛋白是一种神经细胞微管蛋白的辅助性蛋白，主要起到稳定微管蛋白的作用，就像胶合剂一样。当Tau蛋白的某些部分被过度磷酸化后，Tau蛋白会从微管蛋白上解离下来并自身开始聚合形成纤维状复合物，像一团乱麻一般缠结在神经细胞内部，扰乱了正常的神经功能。脑内神乙酰胆碱系统发生障碍也是AD病因的主要假说之一，其指出脑内乙酰胆碱含量的降低导致胆碱能神经细胞间信息传递发生障碍，目前AD临床治疗上最广泛使用的药物盐酸多奈哌齐就是根据这一假说研制，具有一定的临床效果。乙酰胆碱是一种神经递质，主要存在于突触前的胆碱能神经末梢部位（突触指的是神经细胞与其他细胞相接触形成的一种结构），乙酰胆碱由神经细胞所释放入突触，然后于另一细胞相结合，这样信息就在两个细胞之间传递开，在AD患者中，乙酰胆碱含量不足，因此神经细胞间信息的传递自然发生了障碍。除了这三种病因假说外，还有多种其他假说，比如炎症假说，神经营养因子缺乏等。这些假说均能解释AD患者的部分病理变化，但目前尚无一个假说能够解释AD患者脑内所有变化。
AD的诊断与治疗
根据《中国防治认知功能障碍专家共识》的意见，当前我国对AD的诊断主要根据DSM-IV（精神疾病诊断与统计手册）的AD型痴呆的诊断标准或NINCDS-ADRDA（美国国立神经病语言障碍卒中研究所AD及相关疾病协会）规定的诊断标准，主要对记忆，语言，感知能力，注意力，定位以及解决问题等能力方面判断，当前也有组织推荐加入生物标记物的检测，比如脑脊液与血液中Aβ与tau的含量。
目前通过FDA批准的药物主要有以下几种：安理申（Aricept）、艾斯能（Exelon）、加兰他敏（Razadyne）和美金刚（Namenda），这些药物的治疗原理均基于调节神经递质（神经细胞间传递信息的化学物质），不能改进疾病的发病进程，而且只是对一部分患者有效，因此其应用有局限性。当前正在研究的有多种药物，其中包括多种中药或者天然药物物质，例如在许多研究表明银杏叶对痴呆具有一定的疗效，但去年的《柳叶刀-神经学》杂志刊登大规模临床研究表明，银杏类保健品并无预防老年痴呆症的功效。
几周前想写个关于阿尔茨海默病相关的科普文章，顺便理一理这个疾病的前因后果，大概写了一半后，随着这几天看的《金字塔原理》这本书对写作方法的指导，立马觉得这写的就是个垃圾，但全扔了也感觉浪费，就把这个半成品放在这里吧。
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阿尔茨海默病的前世今生
“你叫什么名字？”
“Auguste”
“姓什么？”
“Auguste”
“你丈夫的名字呢？”
她犹豫了一会，回答道：“我想，是Auguste”
“你丈夫的？”
“是的”
“你几岁了？”
“51”
“你住在哪里？”
“你已经去过我家了”
“你现在在哪？”
“这里，随地，这里，现在。。”
“当前你在哪里呢？”
“这就是我现在在的地方”
“你的床在哪？”
“它应该在哪呢？”
中午，Auguste Deter吃了猪肉和花椰菜。
“你在吃什么呢？”
“菠菜”（她正吃着肉）
“你现在在吃什么呢？”
“我一开始吃的是土豆，然后吃了辣根”
“写个5字”
她写了“女人”
“写个8字”
她写了“Auguste”
1901年11月25日，这在医学史上是重要的一天。在这一天上午，Auguste Deter，一位51岁的老妇人在丈夫的伴随下走到了法兰克福的一家精神医院，并接受了中年医生阿罗伊斯•阿尔兹海默(Alois Alzheimer)的诊治。于是就出现了如上的对话，阿尔兹海默发现此病人对时间与地点毫无概念，对生活中发生事件的细节部分也难以记住，她的情绪也不断的在焦虑、猜疑、退缩等中快速的变化，阿尔兹海默意识到这是一种新的疾病，并且给Auguste Deter拍了照片，他没有想到的是他所拍的这张照片当今几乎出现在每一本神经病学教科书中。Auguste Deter也成为了历史上第一个得到记载的老年痴呆症的病例。1906年，Auguste Deter死后，阿尔兹海默用Nissl的染色方法对她的脑切片进行染色，再通过显微镜仔细的观察，发现了Auguste脑切片有两个明显特征：淀粉样斑块与深颜色的神经原纤维——现在被称为为神经纤维缠结。这项发现后来被Purusini、Kraepelin、 Fischer等人证实，1910年，Emil Kraepelin教授将这种新发现的严重的老年痴呆症命名为“阿尔兹海默症”（Alzheimer’s disease）。
阿罗伊斯•阿尔兹海默(Alois Alzheimer)于1864年6月14日生于德国维尔茨堡南部的一个小镇马克特布海特(Marktbreit)。他的医学生涯起始于柏林，在那里他参加了著名病理学家Wilhelm von Waldever（创造了neuron神经元这个单词）举办的解剖班，随后就读于图宾根大学(Tübingen)，维尔茨堡大学(Würzburg)，最终于1887年在维尔茨堡大学取得医学学位。他的论文工作是在著名瑞士生理学家与组织学家Rudolf Alert von Koelliker实验室（他发表了第一份关于Camillio Golgi印染技术的文章）完成的，主要的研究内容是耳垢腺 (ceruminous glands)。毕业后经过短暂的妇女心理疾病工作后，来到了法兰克福的一所精神病院（Municinal mental asylum）担任临床助理，在这里他开始从事精神病学与神经病理学工作并最终发现了影响当前数以千万人的身心健康的疾病-阿尔茨海默病。在这里，阿尔兹海默与神经科学家Franz Nissl（发明了Nissl染色）成为了好友并展开长期富有成效的合作。1902年，阿尔兹海默跟随Emil Kraepelin来到了海德堡大学精神病系随后又来到了慕尼黑大学精神病系。Emil Kraepelin预感神经病理研究将会成为精神病学的基础，因此他成立了一个特殊的解剖实验室，这个实验室由阿尔兹海默领导。1906年，在图宾根举办的第37届德国西南精神病学家大会上，阿尔兹海默展示了对Auguste Deter的临床及神经病理学研究成果，包括Auguste Deter的大脑切片中漂亮的神经纤维缠结、淀粉样斑块。和一般故事中描绘的类似，在这次大会上，阿尔茨海默展示的结果并没有引起很大的关注，甚至在现场没有一个人提问，直到几十年后人们才意识到这一发现的重要性。在慕尼黑工作10年后，阿尔茨海默接受了普鲁士国王威廉二世的邀请，来到不莱斯劳大学(Breslau，现波兰弗罗茨瓦夫)精神病与神经病研究所出任教授。1915年12月，阿尔兹海默死于尿毒症，享年51年，历史总会与人开玩笑，51岁恰好是当年他遇到Auguste Deter时Auguste的年龄。
阿尔茨海默病的流行病学特征
阿尔茨海默病是最常见的一种痴呆性疾病，常被称为老年痴呆症（事实上导致老年人记忆下降的疾病有多种，比如血管性痴呆等，但由于阿尔茨海默病最为常见，占所有痴呆的60-80%，因为人们口头谈论的老年痴呆症多指阿尔茨海默病）。阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，在临床上主要表现为记忆功能不断恶化，随着病情的恶化，各种认知与行为障碍也随之出现，包括解决问题能力与学习能力的降低、工作与社交能力衰退以及情绪与性格的改变，严重导致日常生活能力的进行性减退。
当前社会变得越来越富裕，人们的寿命也随之越来越长，但随着寿命的增加也带来了一系列问题，比如AD的发病率的不断升高，截止到2013年，美国就有了520万AD患者，其中500万年龄超过65岁，有1/9的65岁及以上老年人中患有AD，而在85岁及以上的老年人中约有1/3患有AD，在患有的AD患者中，约4%小于65岁，13%介于65到74岁，44%介于75到84岁，38%在85岁及以上。一般来说，女性比男性更容易患有AD，在美国，2/3的患者为女性，有研究表明65岁的正常女性在将来患上AD的概率为20%，而男性为17%，这个差异可能是女性寿命更长产生的。
AD及其他痴呆带来了严重的社会与经济负担，据统计，在2010年，痴呆带来的全球经济影响高达6040亿美元，预计到2030年还将增加85%。因此，世界各主要国家对AD的防治与研究越来越重视，在2012年，美国政府额外拨付五千万美元用于AD的研究，目标是在2025年前找到痴呆的有效治疗方法，在2013年4月2日美国总统奥巴马宣布将从2014财年的政府预算中拿出1亿美元，用于进行一项旨在揭开人类大脑未解之谜的研究计划，希望找出治疗阿尔茨海默氏症(又叫老年痴呆症)等与大脑有关疾病的方法。虽然投入的资金巨大，AD的研究已经取得部分进展，但仍然有很长的路需走。
阿尔茨海默病的病因假说
目前国际上最流行的AD病因假说是Aβ的聚集干扰了神经元的突触联系，最终导致神经元死亡。Aβ是从一种叫做β淀粉样蛋白前体（APP）的蛋白通过两种分泌酶（β分泌酶与γ分泌酶）剪切下来的，在正常的人体中，APP广泛存在，并在突触转运等方面发挥着重要的作用。Aβ在正常的人体中也同样存在，并有研究指出其同样在人体中发挥生理功能，但多余的Aβ很快会被其他蛋白酶分解代谢。而在AD患者脑内，Aβ新陈代谢发生紊乱，在脑内越积越多，最终形成聚合物甚至不可溶解的沉积物分布在神经细胞周边，严重影响了神经功能。Tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结是AD患者脑内发现的另一典型特征，Tau蛋白也是一种在正常人体内存在的蛋白，在细胞中存在许多微管蛋白，这些微管蛋白就像细胞的骨架，能够维持细胞形态，辅助细胞内运输物质，而Tau蛋白是一种神经细胞微管蛋白的辅助性蛋白，主要起到稳定微管蛋白的作用，就像胶合剂一样。当Tau蛋白的某些部分被过度磷酸化后，Tau蛋白会从微管蛋白上解离下来并自身开始聚合形成纤维状复合物，像一团乱麻一般缠结在神经细胞内部，扰乱了正常的神经功能。脑内神乙酰胆碱系统发生障碍也是AD病因的主要假说之一，其指出脑内乙酰胆碱含量的降低导致胆碱能神经细胞间信息传递发生障碍，目前AD临床治疗上最广泛使用的药物盐酸多奈哌齐就是根据这一假说研制，具有一定的临床效果。乙酰胆碱是一种神经递质，主要存在于突触前的胆碱能神经末梢部位（突触指的是神经细胞与其他细胞相接触形成的一种结构），乙酰胆碱由神经细胞所释放入突触，然后于另一细胞相结合，这样信息就在两个细胞之间传递开，在AD患者中，乙酰胆碱含量不足，因此神经细胞间信息的传递自然发生了障碍。除了这三种病因假说外，还有多种其他假说，比如炎症假说，神经营养因子缺乏等。这些假说均能解释AD患者的部分病理变化，但目前尚无一个假说能够解释AD患者脑内所有变化。
AD的诊断与治疗
根据《中国防治认知功能障碍专家共识》的意见，当前我国对AD的诊断主要根据DSM-IV（精神疾病诊断与统计手册）的AD型痴呆的诊断标准或NINCDS-ADRDA（美国国立神经病语言障碍卒中研究所AD及相关疾病协会）规定的诊断标准，主要对记忆，语言，感知能力，注意力，定位以及解决问题等能力方面判断，当前也有组织推荐加入生物标记物的检测，比如脑脊液与血液中Aβ与tau的含量。
目前通过FDA批准的药物主要有以下几种：安理申（Aricept）、艾斯能（Exelon）、加兰他敏（Razadyne）和美金刚（Namenda），这些药物的治疗原理均基于调节神经递质（神经细胞间传递信息的化学物质），不能改进疾病的发病进程，而且只是对一部分患者有效，因此其应用有局限性。当前正在研究的有多种药物，其中包括多种中药或者天然药物物质，例如在许多研究表明银杏叶对痴呆具有一定的疗效，但去年的《柳叶刀-神经学》杂志刊登大规模临床研究表明，银杏类保健品并无预防老年痴呆症的功效。
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南鱼 赞了这篇日记 2016-04-30 17:55:30
