AbMole| 基于间充质干细胞的微工程类器官芯片在预测肝细胞癌免疫治疗反应中的应用

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的癌症之一，其高致死率使得寻找有效的治疗方法和预测患者反应成为医学研究的重点。来自中国广东中山大学中山医学院的Zhengyu Zou, Zhun Lin, Chenglin Wu 等多名研究人员发表了题为《Micro-Engineered Organoid-on-a-Chip Based on Mesenchymal Stromal Cells to Predict Immunotherapy Responses of HCC Patients》的研究成果。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在HCC治疗中的应用日益广泛，但仅有约20%的患者能够从中受益。这主要归因于当前选择适合ICI治疗患者的标准过于简单，且缺乏对患者肿瘤微环境（TME）的深入考虑。为此，研究人员开发了一种基于间充质干细胞（MSC）的微工程类器官芯片，旨在模拟原始TME，以更准确地预测HCC患者的免疫治疗反应。

本研究首先收集了来自28名HCC患者的肿瘤样本，并从健康捐赠者骨髓中分离出MSC。随后，研究人员将HCC活检样本与MSC和患者自身的外周血单个核细胞（PBMC）共培养，以构建HCC类器官模型。为了进一步提高模型的有效性和预测准确性，研究团队设计了一种多层微流控芯片，该芯片包括药物输送层、细胞加载层和类器官培养层，通过微通道和微阵列单元实现高通量的类器官共培养和动态药物输送。

在实验过程中，研究人员对MSC在类器官培养中的作用进行了深入研究。他们发现，MSC不仅能够显著提高HCC活检样本类器官培养的成功率（从27%提升至54%），还能加速类器官的生长，并促进单核细胞/巨噬细胞的存活和分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。这些发现为构建更接近于真实TME的体外模型提供了重要依据。

通过一系列的实验和数据分析得出：

MSC显著提高类器官培养成功率：MSC的加入显著提高了HCC活检样本类器官培养的成功率，这对于提高实验效率和降低成本具有重要意义。同时，MSC还加速了类器官的生长速度，使得研究人员能够在更短的时间内获得足够数量的类器官用于后续实验。

MSC促进TME重构：MSC通过与PBMC共培养，成功模拟了HCC的TME。在这一环境中，MSC促进了单核细胞/巨噬细胞的存活和分化为TAM，进一步增强了模型的生理相关性。这种TME重构能力使得该模型在预测免疫治疗反应方面表现出更高的准确性。

图1 与 MSC 和 PBMC 共培养的 HCC 标本的 PDO，以在高通量微流控芯片上建立 HCC TME。

微流控芯片实现高通量药物筛选：多层微流控芯片的设计使得高通量药物筛选成为可能。该芯片不仅提高了实验的自动化程度，还显著缩短了实验周期，降低了成本。通过芯片上的动态药物输送系统，研究人员能够更准确地评估不同药物对类器官的影响。

准确预测免疫治疗反应：与常规PDO模型相比，MSC-PDO-PBMC模型在评估患者对化疗药物或靶向药物的反应方面表现出相当的能力。然而，在预测免疫治疗药物（如抗PD-L1抗体）反应方面，该模型展现出了更高的准确性。这一发现为临床选择适合ICI治疗的患者提供了新的依据。

图2 使用 MSC-PDO-PBMC 模型对微流体芯片进行药物敏感性测试。

临床验证与应用前景：通过使用来自不同索拉非尼反应患者的PDO进行验证，研究人员进一步证实了MSC-PDO-PBMC模型的临床应用价值。该模型有望在临床前药物筛选、患者分层治疗和个性化医疗方案制定中发挥重要作用，为HCC的精准医疗和个性化治疗提供新的思路和方法。

综上所述，本研究通过构建基于MSC的微工程类器官芯片，成功模拟了HCC的原始TME，实现了高通量的药物筛选，并准确预测了患者的免疫治疗反应。这一创新平台不仅为HCC的治疗提供了新的研究方向，也为其他类型癌症的研究提供了有益的借鉴。随着技术的不断发展和完善，相信这一平台将在未来发挥更加重要的作用。