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松弛素受体：治疗心脏衰竭和肺性高血压机会

GPCR3D 2023-12-28 23:39:17 北京

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11月28日，致力于发现新型 GPCR 靶向疗法的生物技术公司 Tectonic Therapeutic 宣布，公司针对 RXFP1 受体的 Fc-relaxin 融合项目已完成首例入组患者用药。Tectonic Therapeutic 的 TX000045 Fc-relaxin 融合蛋白（"TX45"）是一种潜在的同类最佳制剂，通过蛋白质工程努力克服了人类激素的生物物理特性限制，实现了最佳的药代动力学、靶参与和可开发性。在完成对健康志愿者的剂量递增安全性研究后，TX45 的继续开发将侧重于解决心肺适应症中尚未满足的高需求领域。

松弛素作为松弛素1受体 (RXFP1) 的激动剂，可产生独特而多样的生物效应，包括肺和全身血管舒张、组织重塑/纤维化逆转以及减少炎症。由于这些特点，它具有潜在在心肺疾病方面的显著疗效。另外，其也被称为 "妊娠荷尔蒙 "，在妊娠期间会上调，以帮助准妈妈的心血管系统满足日益增长的心血管系统满足发育中胎儿增加的需求，并重塑组织和肌肉骨骼结构。

Tectonic Therapeutic 于2019年由哈佛大学医学院的 Andrew Kruse 和 Tim Springer 共同创立，致力于改变以 GPCR 为靶点的抗体和其他生物药物的发现方式。基于 Kruse 博士实验室的开创性工作，Tectonic Therapeutic 的专有 GEODe 平台克服了迄今为止在发现调节 GPCR 信号的生物制剂方面遇到的挑战，从而推动了新型 GPCR 靶向疗法的发展。

“首次人体研究的启动是一个重要而令人兴奋的里程碑。我们期待看到弛缓素生物学的潜力在患者身上得以实现。”

Tectonic Therapeutic 总裁兼首席执行官、医学博士 Alise Reicin 说：

关于松弛素受体

松弛素受体 (RXFP) 在人体中一共包含两个成员 RXFP1 和 RXFP2，属于含富含亮氨酸重复的 GPCR (LGRs)。LGRs 参与了生殖和发育生物学的各种过程。RXFP1 是人类松弛素-2 激素的受体，在怀孕期间发挥着重要作用。它负责生理变化，包括增加心输出量和重塑生殖组织以促进分娩。RXFP1 信号还调节男性和女性许多器官的生理机能，尤其是心脏、肺、肝脏和肾脏。在这些器官中，松弛素-2 对 RXFP1 的激活会导致多种细胞效应，包括血管扩张、血管生成、抗炎反应以及通过胶原降解重塑细胞外基质。因此，RXFP1 已成为治疗心血管疾病和纤维化疾病的一个很有前景的治疗靶点。

4月20日，哈佛大学 Andrew Kruse 团队在《自然-化学生物学》杂志在线发表松弛素受体 RXFP1 通过自我抑制的机制发出调节信号通路的新机制。

在该研究中，Andrew C. Kruse 教授实验室解析了 RXFP1 受体与下游改造型 miniGs 蛋白三聚体复合物的冷冻电镜结构。该结构显示 RXFP1 的细胞外环2（ECL2）在活性状态下占据了 GPCR 正交配体结合口袋。随后的结构和功能研究的结果确定了 ECL2 的构象由受体的 LRRs 和铰链区（LRRs和7TMs之间的一个短段）调节的机制。这些研究表明，多个受体结构域的协同作用控制了 RXFP1 信号在其激动剂松弛素-2作用下的转导。

结合突变体实验和细胞水平的第二信使活性研究，作者验证了 ECL2 参与调节受体激活的分子机制。结合分子动力学模拟，冷冻电镜和交联质谱验证等多维度的实验验证，作者提出了松弛素受体 RXFP1 的自抑制调节新机制模型。

****靶向松弛素受体的药物开发****

根据智慧芽新药情报库统计，全球聚焦松弛素受体的新药研发管线合计7例，其中重组松弛素-2 Serelaxin 于2015年在俄罗斯获批上市，用于治疗纤维化、心脏衰竭、门静脉高血压。

Serelaxin（RLX030，Novartis）是人源松弛素-2的重组形式，是一种天然存在的肽。它是是一种在怀孕期间产生的激素，它能使子宫颈和耻骨联合（耻骨连接处）变软并延长，从而促进分娩过程。它是一种异源二聚体蛋白质，在怀孕期间由黄体和胎盘分泌。

根据 2013 年发表于《柳叶刀》杂志的一篇临床研究成果，使用 Serelaxin 治疗急性心力衰竭可缓解呼吸困难，改善其他临床疗效，但对再入院治疗没有影响，另外，Serelaxin 治疗的耐受性和安全性良好。

在美国市场，由诺华开发的 Serelaxin (RLX030) 曾于2013年获得 FDA 授予的“突破性疗法”称号。但2014年，美国 FDA 和欧洲监管机构均否决了 RLX030 的上市申请，称最初规模较小的 RELAX-AHF III期研究并未证明该药能在24小时内短期缓解呼吸困难，还要求进一步研究以证明该药的有效性。2017年，一项全球6600名患者参与的为期 3.5 年 RELAX-AHF-2 试验评估了 Serelaxin 在标准疗法之外的治疗效果，但未能达到其主要终点，即减少心血管疾病死亡至第180天，或减少心衰恶化至第5天。诺华公司称，Serelaxin 是人类松弛素-2 激素的一种重组形式，孕妇体内的松弛素-2 激素分泌水平较高，诺华公司认为它有助于满足妊娠期对人体心血管系统提出的更高要求。