AZ | 肿瘤微环境：髓系细胞~铁死亡和PNT
TME（肿瘤微环境）
肿瘤生长的复杂微环境促进了癌症形成、侵袭和扩散的关键环节。研究人员由此认为，“肿瘤微环境不仅仅是沉默的旁观者，而是癌症进展的积极促进因素”(Truffi et al.， 2020)，可以影响治疗的成功。关注的研究领域之一是调节TME促进抗肿瘤免疫反应。
TME中的髓系细胞
髓系细胞是人体先天免疫反应的重要组成部分，在促进肿瘤细胞的识别和消除，同时保持健康细胞不受损害方面发挥着重要作用。在TME中，具有免疫抑制特性的肿瘤相关髓系细胞的积累与患者不良预后和治疗耐药性有关，使其成为有希望的治疗靶点。然而，还需要进一步的研究来解锁它们的潜力。随着对不同髓系细胞群的作用有了更多的了解，意识到了解髓系细胞的疾病阶段和组织特异性作用对开发髓系靶向药物至关重要。AZ最近发表了一篇关于迄今为止的研究成果的综述。
髓系细胞在不同组织间室具有不同的适应和反应能力，这使得定义它们在癌症中的作用和靶向治疗具有挑战性。它们的可塑性反映了它们的天然作用，在此期间，它们以灵活的方式调节正在进行的免疫反应，并通过打开或抑制促炎途径优化宿主防御。在癌症中，这种可塑性有助于髓系细胞分化为髓系来源的抑制细胞(MDSCs)，作为TME中发生的病理激活的一部分，使癌细胞能够逃避免疫系统。最近发表的文章中，发现了一种新的机制，脂质过氧化（lipid peroxidation），是这种病理激活背后的主要驱动因素。
铁死亡对髓系抑制细胞(MDSCs)的影响
需要在髓系细胞分化为MDSCs并出现免疫抑制特性之前，在早期靶向髓系细胞。正在探索的另一种有希望的新机制是铁死亡，这是一种只发生在TME中的调节细胞死亡，与脂质过氧化有关。研究表明，铁死亡症使小鼠骨髓细胞的免疫抑制作用增强，并使免疫检查点抑制剂的效果降低。这是第一次提出铁死亡在癌症中的免疫抑制作用。
髓系细胞的过氧亚硝酸盐（PNT)靶向治疗
一些癌症免疫疗法依赖于T细胞靶向癌细胞表面的特定抗原。最近发现，TME中髓系细胞产生的一种强效氧化剂过氧亚硝酸盐(PNT)可以改变这些抗原，帮助癌细胞逃避免疫治疗。发现PNT靶向治疗可以降低小鼠体内肿瘤对细胞毒性T细胞的耐药性，为设计新的癌症治疗方法开辟了新的途径
髓系细胞在形成抗肿瘤反应中的未来
对髓系细胞的更多了解有助于扩展对靶向癌症的方法的认识，例如通过阻止髓系细胞迁移到TME，以及限制它们与参与免疫监测的NK细胞的相互作用。通过这些努力，希望为临床的新药物组合提供信息，并改善早期疾病的治疗反应。
.....................................................................................................................................................
Barry ST, Gabrilovich D, Sansom OJ, et al. Therapeutic targeting of tumour myeloid cells. Nature Reviews Cancer. 2023. https://doi.org/10.1038/s41568-022-00546-2.Accessed March 2023.
Kim R, Hashimoto A, Markosyan N, et al. Ferroptosis of tumour neutrophils causes immune suppression in cancer. Nature. 2022;612:338-346.
阿斯利康美国总部的Dmitry I. Gabrilovich研究团队在《Nature》上发布了题为“Ferroptosis of tumour neutrophils causes immune suppression in cancer”的报道。病理激活的中性粒细胞（PMN），称为髓系衍生抑制细胞（PMN-MDSCs），是抗肿瘤免疫的主要负调节因子。该研究揭示肿瘤微环境中的PMN MDSCs会因铁死亡而自发死亡。铁死亡是肿瘤微环境中PMN MDSCs的一种独特且靶向的免疫抑制机制，可以通过药理学调节来限制肿瘤进展。
