2022年第49期(Lancet Oncol）: MRI引导下聚焦超声治疗前列腺癌：一项2b期多中心研究

Title：MRI-guided focused ultrasound focal therapy for patients with intermediate-risk prostate cancer: a phase 2b, multicentre study

Year： 2022

Authors：Behfar Ehdaie

Journal Name：Lancet Oncol

DOI：//doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00251-0

Background虽然前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，但其病程差异很大。在低风险前列腺癌(主要是1级前列腺癌)患者中，建议使用主动监测策略密切监测癌症。相反，对于中等风险(2级或3级)前列腺癌患者治疗策略针对整个腺体，尽管癌症体积、位置和其他危险因素有很大差异。值得注意的是，根治性前列腺癌切除或放射治疗的患者中，超过一半的患者与实质性勃起功能障碍有关，高达10%的男性经历长期尿失禁。与全腺治疗方法相比，局部治疗包括选择性地治疗前列腺内可见和经检查证实的恶性肿瘤区域，同时保留治疗边缘和周围结构以外的正常前列腺组织。该策略是通过只治疗指数肿瘤，即具有最高转移风险的肿瘤，来降低转移风险和保持生活质量。多参数MRI的出现和超声磁共振融合设备的引入，以进行MRI靶向前列腺活检，提高了局灶治疗方法的可能性。能够进行焦点消融的新技术同时使用热能和非热能。在这些治疗方法中，高强度聚焦超声已被证明是安全的，并在早期临床试验和回顾性病例中成功地热消融了前列腺癌组织。然而，迄今为止大多数高强度聚焦超声试验都发生在单中心，主要包括低风险前列腺癌患者并且是在超声引导下进行的，这意味着无法直接实时监测治疗区域。最近，包括低风险和中等风险前列腺癌患者的MRI引导经尿道超声全腺消融术的Tact研究报告称，65%的患者在1年内没有患癌症。我们研究中使用的MRI引导的前列腺聚焦超声系统结合了经直肠超声能量输送装置和骨盆MRI来可视化目标肿瘤，利用磁共振测温仪监测治疗以进行实时热反馈和控制，并在治疗后立即评估切除的组织。在本文中，我们描述了多中心核磁共振引导聚焦超声治疗中危前列腺癌的临床试验。

Methods

研究设计和参与者

在这项多中心2b期研究中，50岁及以上的男性单侧、中等风险前列腺癌(前列腺特异性抗原≤20 ng/毫升；分级组2或3；肿瘤分类≤T2)在核磁共振可见，并经核磁共振靶向和活检证实，以前从未治疗过前列腺癌来自美国的8个保健中心的男性。排除标准：年龄小于50岁；MRI上可疑包膜外；治疗前CT扫描发现钙化2 mm或以上且位于直肠壁5 mm以内，或5 mm或以上且位于靶区和超声阵列之间；指标性病变前缘距直肠壁40 mm或以上或超出MRI测量的换能器焦距；或髋关节置换引起的图像失真。没有设定年龄上限或最低预期寿命要求。仅对2级或3级癌灶进行治疗；同时对腺体其他部位的1级前列腺癌不予治疗，并进行观察。每个参与研究的地点都获得了独立机构对该研究的批准，所有患者都给予了书面知情同意。

Procedures

该方案要求在基线、6个月和24个月进行经会阴或直肠MRI靶向活检；然而，用于评估治疗后活检(6个月和24个月)是否合格的技术也要相同。系统的经会阴活检是基于使用5 mm网格的饱和活检模板。治疗前和治疗后的活检被用来检测前列腺癌，对Gleason分级，并提供基于形态特征和免疫组化的肿瘤量化。所有的活检结果都由专职的泌尿生殖病理学家审查。在MRI引导下进行聚焦超声手术，患者在全身麻醉下，将探头放置在直肠内，放置在磁共振检查台上的碎石位置。然后获得多平面MRI。相控阵换能器(ExAblate；InSightec；美国佛罗里达州迈阿密)的配置使系统能够根据超声治疗期间获得的实时测温MRI图像，将超声能量引导到前列腺内的所需位置。在基于MRI的实时温度反馈的引导下，声能被顺序控制到足以进行组织消融的温度(约60-70℃)。在每次超声检查之间获取最新的解剖MRI，以允许在术中修改治疗计划，以考虑到治疗引起的腺体体积变化。超声波通过前列腺逐层扫描治疗区域，在每个轴位切片上重复超声波，直到热剂量覆盖了特定于用户的肿瘤和治疗边缘。这种MRI引导的聚焦超声声能被传递到MRI可见的病变(2级或3级组)，包括至少5毫米的周围健康组织的计划边缘。MRI可见病变的定义为前列腺成像报告和数据系统评分为3或以上。所有患者均于术后6个月和24个月行mri靶向和系统前列腺活检;这些活检还包括至少两个核心瞄准消融区域。符合失败标准(6个月或24个月活检2级)并接受根治性前列腺切除术或放疗的患者退出研究，但纳入最终分析。当24个月时没有活检结果，而6个月时在治疗区域发现2级或更高级别的癌症时，24个月时的结果被认为是2级或更高级别的癌症。在治疗后6个月和24个月活检前使用标准多参数MRI。在每次随访时(1周、1、3、6、9、12、18和24个月)，用标准的不良事件报告评估mri引导的聚焦超声治疗的安全性。使用国际前列腺症状评分和国际尿失禁问卷调查(ICIQ-UI SF)测量尿功能。采用15项国际勃起功能指数(IIEF)测量勃起功能;该问卷也测量了性交和总体满意度采用前列腺癌治疗功能评估评估健康相关的生活质量。这些措施均在基线和3、6、9、12、18和24个月后采取。我们还测量了基线、6个月、12个月和24个月时患者血清中的前列腺特异性抗原浓度。根据国际健康结果测量联盟的建议，我们收集了关于使用药物或器械来支持性功能的数据;使用CTCAE 4.03版本定义治疗后勃起功能障碍。0级勃起功能障碍定义为IIEF评分为24分或更高，或较基线降低4分或更少，且药物状态无变化。1级勃起功能障碍被定义为IIEF评分为11分或更高(中度勃起功能障碍)，且不需要初始使用支持性功能的药物或器械。2级勃起功能障碍被定义为中度勃起功能障碍，并由治疗后开始的药物支持。3级勃起功能障碍定义为IIEF评分小于11，与治疗后是否开始用药无关。

Outcomes

共同的主要结果是肿瘤学结果和安全性。肿瘤学疗效定义为治疗后6个月和24个月前列腺活检治疗区域没有2级或更高级别的癌症。安全性通过治疗24个月后的标准不良事件报告来衡量。我们还报告了整个前列腺的活检结果。次要终点是泌尿生殖功能结果(排尿和勃起功能)和总体生活质量。

统计分析

最初的样本量需要40名患者，治疗区域24个月时无2级或更高级别癌症的患者分别为60%和80%。在多个机构的机构审查委员会批准后，美国食品和药物管理局的510K研究指南要求将样本量扩大到100名患者，以充分准确地估计具有临床意义的不良事件概况，包括不常见的与设备相关或与程序相关的并发症的发生率。因此，对方案进行了修改，增加了100-103名参与者的范围，允许任何在筛查过程中符合资格要求的患者接受治疗。我们报告活检结果的描述性统计，其准确率为95%的CI。在治疗24个月时，治疗区域中60%和80%的2级或更高级别癌症的零和替代比例保持不变。对参与研究的所有患者进行疗效、安全性和生活质量评估。为了评估泌尿生殖功能、生活质量和前列腺特异性抗原浓度的变化，我们使用广义估计方程回归来估计与基线评分相比的平均变化。我们使用可交换的相关结构来指定这些模型。我们通过严格定义IIEF-15评分为24或更高的功能性勃起来描述治疗后勃起功能的变化。类似地，我们报告了尿失禁的纵向通用估计方程概率估计，定义为ICIQ-UI SF评分小于10。

Results

从2017年5月4日到2018年12月21日，194名男性接受了资格评估；93名没有通过筛查，101名男性参加了这项研究，并接受了MRI引导的聚焦超声治疗(图1)。总体而言，101名患者中53名(52%)在顶端接受治疗，81名(80%)在腺体中部接受治疗，44名(44%)在底部接受治疗，26名(26%)在过渡区前方接受治疗。中位年龄63岁(IQR58~67)，前列腺特异性抗原中位数5.7 ng/mL(4.2~7.5)。中位治疗时间为110分钟(IQR79-141)，包括麻醉诱导后和患者首次MRI扫描前的定位时间，直到患者拔管前的最后一次超声治疗(表1)。总体而言，101名患者中有96名(95%[95%可信区间89-98])在6个月的MRI靶向和系统的前列腺癌治疗区活检中没有发现2级或更高级别的前列腺癌的证据，而89名患者中有78名(88%[79-94])在24个月的活检中没有发现2级或更高级别的前列腺癌的证据(表2)。我们的研究结果达到了最初规定的疗效标准：24个月时，2级或更高级别癌症活检阴性的95%可信区间下限>60%，观察率超过80%。在24个月后在治疗区发现的11名癌症分级为2级或更高的男性中，有3人患有4级或更高级别的癌症。

图1：研究流程图。

101名男性中有77人(76%[95%CI[67-84])在6个月的联合核磁共振靶向和系统活检中没有前列腺癌2级或更高级别的证据，或者在98名男性中有59人(60%[50-70])在24个月联合活检中没有前列腺癌的证据(表2；附录4)。在为期6个月的活检中，101名男性中有19名(19%[12-28])仅在治疗区域外新发现了2级或更高级别的癌症。血清前列腺特异性抗原测定在治疗后下降，在6个月时稳定，在24个月时略有上升(附录第5页)。治疗后6个月前列腺特异性抗原平均下降-3.0 ng/m L(95%CI-3.6~-2.4)，24个月下降-2.6 ng/m L(-3.3~-2.0)。IIEF-15勃起功能评分在24个月时略低于基线(平均评分差-3·5[95%置信区间-5·4至-1·6])，性交满意度(平均-1·8[-2·9至-0·8])和总体满意度(- 0·8[-1·3至- 0·3;图2)。根据足够勃起的常用替代定义(IIEF问题2得分≥2)，在24个月的随访调查中，91名满足该定义的患者中有69名(76%)回应了24个月的随访调查，69名患者中有58名(84%)报告达到了足够的勃起以进行性交。

图2：IIEF-15的基线和纵向平均分数在随访期内，功能性勃起的概率略有下降。在58名报告勃起功能(≥评分24)的男性中，40名(69%)在24个月的随访中有反应，其中18名(45%[95%CI 29-62])报告0级勃起功能障碍，7名(18%[7-33])报告1级勃起功能障碍，11名(28%[15-44])报告2级勃起功能障碍(开始服用勃起药物；图3)，4名(10%[3-24])报告3级勃起功能障碍(无论用药与否，IIEF评分<11)。在基线时IIEF评分低于24分的参与者中，基线和24个月之间的平均IIEF评分差异为-0.16。下尿路症状由国际前列腺症状评分评估，在基线(n=99)和24个月时(n=79；平均评分差异1.1[95%CI 0·33~1·8])相似，国际前列腺症状评分平均生活质量评分(0·07[-0·12~0·27])相似。总体而言，大多数患者在基线和整个研究期间都报告了中度或轻度的下尿路症状。虽然101名患者中有18名(18%)报告了2级或更低程度的尿失禁，但在整个研究期间，没有患者报告压力性尿失禁需要使用尿垫。在基线时，根据ICIQ-UISF评分小于10的患者，在治疗24个月后报告的良好尿控概率为100%(79/79)。癌症治疗的功能评估-24个月时(n=80；平均变化-2.6[-5.6至0.4)与基线(n=97)相比，前列腺癌总体评分相似。在研究期间没有观察到与治疗相关的严重不良事件。只报告了一个与该装置或程序有关的3级不良事件(尿路感染)，并在3天内消失。常见的2级或更低的不良事件是血尿，101名患者中有24名(24%)，101名患者中有15名(15%)报告有尿潴留。治疗后即刻观察尿潴留情况，7天内消失。1例患者在90天后出现尿路狭窄，经一次扩张后消失(表3)。

图3：随时间推移功能性勃起的概率