#2021006 LILRB2 抗体
JTX-8064- Jounce Therapeutics
来源于Translational Science Platform技术的人源化IgG4单克隆抗体，旨在与LILRB2（ILT4）特异性结合，将免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAM, tumor-associated macrophage ）重新编程为抗肿瘤状态，增强抗肿瘤免疫力。BMS放弃全球开发权益。
INNATE study: Study of JTX 8064, as Monotherapy and in Combination With a PD-1 Inhibitor, in Adult Subjects With Advanced Refractory Solid Tumors (December 2020~July 2022) NCT04669899
- determine the safety, tolerability, MTD and RP2D of JTX-8064 when administered as a single agent and in combination with JTX-4014 or pembrolizumab
- evaluate the pharmacokinetics and immunogenicity of JTX-8064.
（1）JTX-8064单药治疗实体瘤的剂量递增部分；（2）JTX-8064与Jounce的PD-1抑制剂JTX-4014或PD-1抑制剂pembrolizumab联用的剂量递增部分；（3）JTX-8064单一疗法在适应症特异性扩展队列中的应用；（4）JTX-8064与JTX-4014（ Jounce公司的PD-1 ）或pembrolizumab联合疗法 在适应症特异性扩展队列中的应用。
MK-4830 - Merck Sharp & Dohme
Study of MK-4830 as Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Advanced Solid Tumors (MK-4830-001). NCT03564691
- safety and tolerability and establish RP2D monotherapy and in combination with pembrolizumab (MK-3475) in participants with advanced solid tumors;
- safety and tolerability for the combination of MK-4830 with pembrolizumab + carboplatin/pemetrexed in NSCLC), and MK-4830 in combination with pembrolizumab + lenvatinib in RCC;
- evaluate ORR in participants with advanced solid tumors treated with MK-4830 in combination with pembrolizumab. 290 participants July 11, 2018~July 5, 2023
其余3个为 pembrolizumab umbrella master protocol (MK-3475-U01) 的亚组研究
Substudy 2: Efficacy and Safety Study of Pembrolizumab (MK-3475) When Used With Investigational Agents in Treatment-naïve Participants With Anti-programmed Cell Death Receptor Ligand 1 (PD-L1) Positive Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC ) (MK-3475-01B/KEYNOTE-01B) NCT04165083 December 22, 2020~February 13, 2032）
Substudy 3: Efficacy and Safety Study of Pembrolizumab (MK-3475) When Used With Investigational Agents in Participants With Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC), Previously Treated With Anti-programmed Cell Death Receptor Ligand 1 (PD-L1) Therapy (MK-3475-01C/KEYNOTE-01C) NCT04165096 （December 22, 2020~February 13, 2032）
Substudy 03B: A Study of Immune and Targeted Combination Therapies in Participants With Second Line Plus (2L+) Renal Cell Carcinoma (MK-3475-03B) 370 participants
Safety Lead-in Phase + Efficacy Phase
Phagocytosis checkpoint 吞噬作用检查点
CD47-SIRPα轴
SIRPα全称为signal-regulatory protein α，是SIRP家族的第一个成员，于20世纪90年代末被鉴定出，表达在髓细胞上，包括所有类型的巨噬细胞。CD47与SIRPα的相互作用在1999年首次被发现[2]，之后大量研究证实，CD47在正常细胞表面广泛表达，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，释放一种“别吃我”的信号，从而保护健康细胞不被巨噬细胞“吃掉”。而癌细胞也学会了这一机制：在表面过量表达CD47，使巨噬细胞把它们当作“正常细胞”，从而逃避巨噬细胞介导的吞噬攻击。
PD-1-PD-L1轴
PD-1也称为CD279，于1992年首次被发现，属于B7-CD28超家族，在多种被激活的免疫细胞中被诱导表达，是T细胞耗竭（功能障碍）的标志物。目前，PD-1有两种已知配体，即PD-L1(也称为CD274和B7-H1)和PD-L2(也称为CD273和B7-DC)，都属于B7家族。尽管传统上认为PD-1-PD-L1轴是T细胞（适应性）免疫检查点，但2017年的一项研究显示，PD-1-PD-L1轴在调节肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)吞噬能力方面发挥了新的作用，也属于先天免疫检查点。该研究发现，来自早期人类和小鼠肿瘤中的TAMs与来自正常组织（如脾脏和外周血）的单核细胞或巨噬细胞相似，表达最低水平的PD-1，但随着肿瘤的生长，PD-1在TAMs中的表达呈指数级增加[3]。从表型上看，大多数PD-1+ TAMs为M2样巨噬细胞，这类巨噬细胞是晚期小鼠和人类结肠癌的主要巨噬细胞群[4]，其对肿瘤细胞的吞噬能力弱于PD-1-TAMs。研究还证实，使用PD-1抗体或PD-L1阻断剂扰乱PD-1-PD-L1轴可导致缺乏T细胞、B细胞和NK细胞但仍保留功能巨噬细胞的小鼠产生抗肿瘤反应。此外，敲除肿瘤细胞表达的PD-L1可显著增加PD-1+ TAMs对肿瘤细胞的吞噬作用。这些发现有力地支持了“癌细胞上的PD-L1表达可使其逃避巨噬细胞介导的吞噬作用”以及“阻断PD-1-PD-L1轴可能会同时诱导吞噬细胞和T细胞介导的抗肿瘤免疫”这两个观点。
MHC-I-LILRB1轴
2018年，有报道证实[5]，癌细胞上MHC-I的表达与它们抵抗吞噬作用有关，背后的机制是MHC-I与巨噬细胞上的LILRB1发挥了作用。
LILRB1全称为leukocyte immunoglobulin-like receptor 1，属于LILBR家族，可在广泛的组织中表达（如单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞、某些NK细胞、T细胞亚群、B细胞等），在TAMs上的表达也尤为丰富。上述研究还证实，通过基因操作破坏MHC-I-LILRB1相互作用可增加癌细胞在体内和体外对吞噬清除的易感性。
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)
越来越多的证据表明， 肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是存在于肿瘤微环境中最为重要的免疫细胞 ，约占肿瘤间质免疫细胞总数的50%以上，协调免疫的各个方面。1992年Mantovani等提出了著名的“巨噬细胞平衡假说”认为， TAM具有既杀伤肿瘤又促进肿瘤生长的双重作用，之后越来越深入的研究证明在恶性肿瘤的发生发展、侵袭转移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等过程扮演着十分重要的角色。
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)一开始要么是组织驻留巨噬细胞(起源于胚胎卵黄囊，在发育过程中扮演组织特异性角色)，要么是单核细胞(出生在骨髓中，在血液中循环，直到成年后被吸收到组织中)。然后在 肿瘤分泌信号分子，如集落刺激因子1 (CSF-1)和CC趋化因子配体2 (CCL2)的影响下， 将这些巨噬细胞转化为支持癌症的TAM表型，不同表型的TAM在癌症中的作用和调控机制不同。
近年来，研究人员一直在寻找利用这些肿瘤相关巨噬细胞(TAM)靶向肿瘤治疗的方法，无论是靶向肿瘤还是巨噬细胞，探索尽可能特异性的靶点或方式，避免接触健康组织，一直是科学家们努力的方向。
在巨噬细胞靶向疗法的研究中， 一系列“别吃我”信号通路（CD47 -SIRPα、MHC I-LILRB1、CD24-Siglec-10）知名度最广，并且也是最热门的 研究方向之一。
其次， 通过药物使得与肿瘤相关的巨噬细胞“叛变”，回到最开始的抗肿瘤状态，这一过程也被成为重编程，也是近年来较为热门的研究方向。
