青蒿素在全球疟疾控制中的地位与作用

栏目：名刊精选 来源：中国数字科技馆

　　疟疾是一种由蚊媒传播、疟原虫引起的具有传染性的寄生虫病, 青蒿素的发现及其在疟疾治疗方面的应用, 每年可以挽救数以百万计疟疾患者的生命。2015年10月5日, 瑞典卡罗琳医学院宣布将2015年的诺贝尔生理学或医学奖授予中国药学家屠呦呦与另外两位海外科学家, 以表彰他们在疟疾等寄生虫病治疗研究方面的贡献, 屠呦呦成为首位获得此奖项的中国科学家。

▌青蒿素的研究历程 　　20世纪60年代的越南(抗美)战争时期, 疟疾在双方部队士兵中高度流行，并出现对氯喹抗性，严重影响了战斗力, 美方投入大量经费发明了甲氟喹, 越南政府由于缺乏科研条件而求助于中国。1967年5月23日, 在毛泽东主席的指示下, 召开了一个关于疟疾治疗药物与抗药性研究的工作会议, 旨在找到新型的抗疟药物, 正式成立并启动了具有军事机密性质的“523”项目。 来自全国7个省市60多个研究机构500多名研究人员参与了该项目。1972年屠呦呦及其课题组在筛选了2000余种中草药方后发现, 来自菊科植物青蒿提取物对鼠疟原虫有一定的抑制效果, 但推测由于提取方法不当导致有效成分浓度过低。后来受我国东晋时代医药学家葛洪的启发, 改用了低温乙醚提取方法后成功提取了治疗疟疾的有效活性成分青蒿素。青蒿素是一种具有过氧桥基团的倍半萜内酯, 与过去传统抗疟药物结构完全不同的新型抗疟药, 青蒿素的发现打破了过去一直认为的“抗疟药物必须含有氮杂环”的说法。1981年10月, 屠呦呦代表“532”项目首次向世界卫生组织人员汇报了青蒿素治疗疟疾的成果。 ▌青蒿素的应用现状 　　与其他抗疟药物相比, 青蒿素类药物具有高效、快速清除疟原虫作用, 但因其在体内的半衰期较短, 为达到彻底清除疟原虫同时减缓抗性的抗性, 研究人员建议将青蒿素及其衍生物与其他抗疟药物联合使用。2004年Lancet杂志报道了将青蒿琥酯与其他药物联合使用治疗恶性疟原虫的治愈率达到80%以上, 而且复燃率与配子体感染率亦明显下降。2006年世界卫生组织(WHO)推荐使用以青蒿素为基础的联合用药(ACTs)作为治疗恶性疟的一线药物, 即将青蒿素及其衍生物与另外一种作用机制药物联合使用。目前WHO推荐的ACTs有5种, 建议各国可根据临床试验监测效果来选择对当地恶性疟有效的ACTs。截至2013年, 全球87个恶性疟流行国家中有79个国家将以青蒿素为基础的联合疗法作为恶性疟治疗的一线药物, 仅2013年全球疟疾流行国家的公共与私立机构共接受3.92亿人份的ACTs药物, 48个国家已经达到可在社区水平为患者及时提供ACTs治疗恶性疟。虽然2005年以来, 撒哈拉以南非洲地区接受ACTs治疗的恶性疟患者比例有显著增加, 但2013年仍低于20%, 其主要原因是恶性疟儿童无法及时送到公共卫生诊所接受治疗, 据统计在患有恶性疟儿童患者中获得ACTs治疗的比例为6%~41%。2009年我国卫生部颁布的《抗疟药物使用原则和用药方案(修订稿)》，采用以青蒿素类药物为基础的复方或联合用药治疗恶性疟, 其中双氢青蒿素哌喹片在我国使用最为广泛。 ▌对全球疟疾防治与消除的公共卫生意义 　　根据世界卫生组织-联合国儿童基金会2015年9月17日公布的一份联合报告, 自2000年以来全球疟疾死亡率下降了60%, 其中5岁以下儿童的死亡率下降了65%, 估计拯救了620万人的生命, 其中绝大多数是儿童(约590万)。2015年新发疟疾病例减少了37%, 实现了到2015年“遏制并开始扭转疟疾发病率”的疟疾具体目标, 这与过去15年来青蒿素类药物在疟疾治疗中的广泛使用密切相关。Nature 2015年9月发表关于疟疾干预措施对非洲地区疟疾发病效果评估结果显示, 2000~2015年非洲地区疟疾病例下降中有90%是由于采取了杀虫剂浸泡蚊帐和以青蒿素类药物为基础的联合用药干预措施。随着全球抗疟工作的不断深入, 许多国家的疟疾发病率已降低到较低水平, 为此WHO提出了以“早期诊断、及时治疗以及随时跟踪”为新的疟疾控制与消除策略, 并于2015年发布了全球消除疟疾的规划, 大湄公河次区域提出了2030年全面消除疟疾之目标。这些策略与规划均基于青蒿素类药物为基础的联合用药为有效的主要干预措施。

▌面临的挑战 　　虽然全球疟疾控制取得了巨大进展, 但依然是严重危害人类健康的重要公共卫生问题。仅2015年仍有约2.14亿新发疟疾病例, 近43.8万死亡病例, 全球约有32亿人口, 近乎一半的人口仍面临着疟疾威胁。此外, 大湄公河次区域包括柬埔寨、泰国、缅甸、越南、老挝均已发现了恶性疟原虫对青蒿素类药物产生了耐药性, 我国中缅边境地区也发现了恶性疟原虫经青蒿琥酯治疗后在人体内清除时间延长。为了防止青蒿素耐药性的扩散, 尽快消除该区域的恶性疟传播成为当前全球疟疾控制的一项重要目标。2011年1月WHO公布了《控制青蒿素耐药性全球计划》(GPRC), 提出了应对全球青蒿素耐药性的具体建议与目标, 针对大湄公河次区域国家, 2013年发布了《大湄公河次区域紧急应对青蒿素耐药性》的区域性行动框架。 　　基于青蒿素的结构和作用机制, 研究人员也正在加大研制新型抗疟药物, 但在天然产物中仅有极少还具有青蒿素抗疟活性的过氧基团, 到目前仍未发现青蒿素的新型替代药物。2015年5月, 世界卫生大会通过世界卫生组织《全球疟疾技术战略》, 旨在到2030年全球疟疾发病与死亡率进一步降低90%。虽然青蒿素的发现对于全球疟疾发病的下降起到了关键作用, 其特殊的活性结构也为新药的研发提供较好的契机, 但全球疟疾控制乃至消除的道路仍然任重而道远。 文/黄芳, 周晓农 本文来自《科学通报》