替诺福韦抗病毒治疗对乙肝患者血清甲状腺激素的影响

一、内容摘要：

乙肝肝硬化是感染科常见病，其发病原因与乙型肝炎病毒(HBV)感染存在直接关系，HBV感染后可导致肝细胞损伤，进一步影响患者的肝功能，导致肝纤维化进展，严重者出现乙肝肝硬化。甲状腺激素属于促进人体正常发育及物质能量代谢的重要激素之一，可作用于人体多个系统，其主要在肝脏进行代谢，代偿期乙肝肝硬化患者发生肝功能减退时，会导致甲状腺激素水平的紊乱，引起多种并发症，并进一步引起肝功能损害加重。本研究旨在通过对100组代偿期乙肝肝硬化患者进行抗病毒治疗的患者进行观察，研究和分析阿德福韦酯、恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯等药物治疗代偿期乙肝肝硬化患者对其血清甲状腺激素水平的影响。

二、选题依据：（包括项目的研究意义、国内外现状和发展趋势、研究领域存在的问题、主要参考文献）

1. 研究的需求和获益：

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。引起肝硬化的病因很多，可分为病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、代谢性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化、肝静脉回流受阻性肝硬化、自身免疫性肝硬化、毒物和药物性肝硬化、营养不良性肝硬化、隐源性肝硬化等。目前，我国病毒性肝炎尤其是慢性乙型肝炎，是引起门静脉性肝硬化的主要因素。乙肝肝硬化是由于乙型肝炎病毒(HBV)长期持续复制，导致肝细胞损伤，肝炎反复活动、发展的结果。临床表现为：（1）代偿期（一般属Child-Pugh A级），可有肝炎临床表现，亦可隐匿起病。可有轻度乏力、腹胀、肝脾轻度大、轻度黄疸，肝掌、蜘蛛痣等。（2）失代偿期（一般属Child-Pugh B、C级）。一旦肝脏功能发生失代偿，其预后极差，5年生存率不足20％ 目前，乙肝肝硬化的治疗主要一方面对于肝硬化及其并发症进行对症和支持治疗；另一方面，针对乙肝肝硬化患者，进行抗病毒治疗。抗病毒治疗药物包括干扰素（普通干扰素、长效干扰素）和核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯、克拉夫定等）。目前，服用核苷（酸）类似物因其本身的有效性、易行性、安全性，已经成为使用最广泛的乙肝抗病毒治疗手段。大量的临床研究证明，拉米夫定、恩替卡韦等核苷（酸）类似物具有较强的抗HBV能力，可使病毒学、肝组织学和肝生化指标明显改善，用于代偿期肝硬化可延缓进展，降低肝癌的发生和提高生存率。HBV DNA阴转是判断核苷（酸）类似物药品抗乙肝病毒疗效的核心指标。

甲状腺激素的分泌部位是甲状腺，但其主要代谢场所为肝脏。肝脏摄取甲状腺激素的速度大，能够进行激素转化、灭活，产生甲状腺激素结合蛋白，当肝功能异常会发生降解异常，蛋白合成受阻，从而干扰下丘脑—垂体一甲状腺的调控途径，甲状腺激素的大部分功能异常，此变化在肝损伤较重的肝硬化患者中表现尤甚。肝功能受损导致血清甲状腺激素水平紊乱与以下因素有关：(1)肝功能受损后肝脏中5，-脱碘酶活性降低，进而导致T4向T。转化障碍，导致T3浓度下降，FT。水平也出现下降；(2)肝硬化患者的凝血功能异常，营养吸收障碍，人体内环境及微循环系统出现紊乱，导致甲状腺激素水平下降，出现类甲状腺功能减退样症状；(3)肝硬化后期甲状腺可出现退变，甲状腺激素合成及分泌减少。因此，甲状腺激素水平与肝功能受损情况密切相关，监测血清甲状腺激素水平可以直接反应患者的肝功能受损情况，对于乙肝肝硬化患者的诊疗及评估预后存在重要的参考价值。

用于治疗乙肝肝硬化的抗病毒核苷（酸）类似物众多，有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、克拉夫定等等。其中，拉米夫定，恩替卡韦等作为我国的防治乙型肝炎的指南的乙肝抗病毒一线药物，它们的使用能够改善代偿期乙肝肝硬化患者甲状腺激素水平紊乱的情况，从根本上解决了代偿期乙肝肝硬化患者甲状腺功能减退症状。替诺福韦，富马酸替诺福韦二吡呋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF, 商品名 Viread），是一种由美国Gilead Sciences公司生产的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂（NRTIs），最开始用于艾滋病的抗HIV病毒治疗，2007年，德国学者van Bommel报告了对应用TDF单一治疗对拉米夫定（LAM）合并阿德福韦（ADV）耐药变异位点的HBV-DNA均有显著的抗病毒作用。而对于替诺福韦抗病毒治疗对乙肝患者甲状腺激素的影响，并未有相关研究，固两者的关联性未知。如果能得知替诺福韦抗病毒治疗对乙肝肝硬化患者甲状腺激素的影响，对于临床意义很大，在患者出现拉米夫定（LAM）、并阿德福韦（ADV），以及恩替卡韦等一线抗病毒药物耐药变异后，可应用替诺福韦对代偿期乙肝肝硬化病人进行抗病毒治疗，减缓患者由于肝功能受损引起的甲状腺激素水平紊乱，以及引发的各种并发症。而且早期研究，大量的循证医学证据支持，以获得社会和患者的高度重视，对于患者、社会的负担都能减轻。

2. 不解决的危害

如果没有替诺福韦等新的抗病毒药物在乙肝肝硬化患者抗病毒治疗中对其甲状腺激素的作用效果的相关研究结果，此领域的空白则会造成我过众多慢性乙型肝炎患者在病程进行到肝硬化代偿期后，一旦对拉米夫定、恩替卡韦等一线抗病毒药物出现耐药节点，病毒变异，则面临无药可用，或者无法预知新的抗病毒药物的使用对于肝功能受损引起的甲状腺激素水平紊乱及其他相应并发症的作用机制及作用效果不清楚的状况。后果难以想象。基于我国的人口基数大，尤其是我们乙肝病毒携带者占总人口总数的大约百分之十，因此，乙肝肝硬化患者人数总多，如果没有相关的研究，则会一方面使医生在治疗过程中不敢轻易使用药物，另一方面也加重患者负担和社会负担。

3. 参考文献：

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三、研究目的：

本研究探讨抗病毒治疗对乙肝肝硬化患者血清甲状腺激素的关联性，目的是确定抗病毒治疗过程中核苷类似物药物对代偿期乙肝肝硬化患者的血清甲状腺激素水平有无影响，而后患者就诊确诊乙肝肝硬化后可以及时对其进行抗病毒治疗，预防由此病所造成甲状腺激素异常从而引起一系列并发症，以及对慢性乙型肝炎患者肝功能进一步损害加重的影响。

四、研究内容：

患者样本来自嘉应学院附属医院。以XXXX年X月到XXXX年X月来我院的50例代偿期乙肝肝硬化患者作为观察对象，在相关对症支持治疗基础上联合替诺福韦抗病毒治疗，同时选择同期来我院体检正常的50人作为对照组，比较两组患者血清甲状腺激素水平及肝功能水平的变化。替诺福韦组男26例，女24例，年龄25-78岁，平均（45.3±1.1）岁。对照组男 27例，女23例,年龄 25-70岁,平均（46.2±1.3）岁。两组一般资料比较差异无统计学意义（p＞0.05），具有可比性。

五、研究设计：本次研究采用对照研究，目的探讨探讨替诺福韦治疗代偿期乙肝肝硬化患者血清甲状腺激素水平的影响

六、样本来源：嘉应学院医学院附属医院

七、研究对象：

选择研究人群为嘉应学院附属医院XXXX年X月到XXXX年X月来我院的50例代偿期乙肝肝硬化患者及同期来我院体检正常的50人作为观察对象。

（1）纳入标准①经临床、辅助检查、影像学检查等证实为乙肝肝硬化；②能积极、主动配合医护治疗，依从性良好；③经医院伦理委员会通过，患者本人自愿签署知情同意书；④预计生存期＞１年；⑤患者入院治疗前未经替诺福韦治疗。（2）排除标准：①合并精神、意识障碍者；②合并有甲状腺疾病史者；③合并严重心、肝、肾功能不全者；④依从性差，不能主动配合临床治疗者；⑤近期曾服用相关药物引起甲状腺激素水平改变者。

八、研究方法：

1对照组患者体检予以常规检查，并记录甲状腺激素水平、肝功能水平。观察组患者在对症、支持治疗的基础上联合口服替诺福韦分散片（成都倍特药业股份有限公司，规格300 ｍｇ：国药准字H20163436 ，300 mg、次，口服，１次、d）连续治疗三个月。比较两组患者治疗前甲状腺激素水平及肝功能水平变化，比较观察组患者治疗前后甲状腺激素水平及肝功能水平变化。记录观察组乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）转阴患率，比较HBV-DNA转阴和未转阴患者治疗前后血清甲状腺激素水平及相关肝功能指标变化。需检测的相关甲状腺激素有：总三碘甲状腺原氨酸（T3）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、总甲状腺素（T4）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）。需检测的肝功能有：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间（PT）、白蛋白（ALB）。

2、样本量： 50位患者，50位对照者。

3、质量控制：

（1）医务人员操作必须规范，有必要可以对相关人员进行培训。对无关因素以及可能影响实验结果指标务必一致。

（2）对数据的整理必须严格遵循真实、标准、准确、完整四个原则。

九、统计学方法:

计量资料用（x－±S）表示，两组间比较采用t检验，率的比较采用χ2 检验。统计分析所用软件为SPSS14.0，P＜0.05为差异有统计学意义。

十、 医德问题:

本研究本着知情同意的原则，既不增加患者治疗成本，也不会对患者造成额外的伤害，研究对象可随时退出试验。

十一、可行性分析：

（1）参与本实验的医务人员进行过相关技术培训，具备相应技术能力。

（2）本研究所需检测以及数据分析等设备及条件我院均已具备。

（3）时间和经费能得以保障和支持。

十二、研究的创新性：

慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化是临床上常见的肝脏慢性进行性疾病。肝脏与甲状腺激素功能之间存在着紧密的联系。乙肝肝硬化通常会引起甲状腺激素紊乱和功能失调及一系列并发症。而乙肝抗病毒药物由于HBV病毒变异性快，容易产生耐药节点，因此，对于新的核苷类似物抗病毒药物替诺福韦的使用对乙肝肝硬化患者的血清甲状腺激素水平的研究和分析尤为必要，具有重要的临床意义和应用价值。因为目前仍没有相关研究，通过本次研究分析，有望得到其作用效果，具有较高的临床价值，是本次实验的创新点。

十三、经费预算：

科研业务费：资料收集1000元、统计分析3000元、参加学术会议4000元；资料印刷费：5000元；协作费：3000元；管理费：2000元；劳务费：30000元；专家咨询费：2000元。

十四、具体管理和执行：

由嘉应学院医学院附属医院科研部和医师负责患本研究的具体管理和调查、数据分析。

十五、方案总策划：XXX。

十六、方案执行：XXX。