偏头痛患教手册系列（2）——偏头痛药物预防治疗
前言——本手册面向大多数成人发作性偏头痛和慢性偏头痛患者，不包括儿童、孕产妇等特殊群体，另药物过量性头痛和月经相关性偏头痛均有各自特点，将单独开篇讲解。本手册旨在让患者了解预防治疗的指征和目的、常见误区以及药物使用的一般规律，不对个人具体用药进行指导，不可根据本文自行购药服药。
偏头痛预防治疗的困境
目前国内所有偏头痛预防药物，没有一款是专门针对偏头痛所研发，它们包括抗抑郁药、抗癫痫药以及降压药等，这些药品都是在治疗其它疾病过程中意外发现而来。预防偏头痛其实相当于它们的 “副作用”，所以反过来，如果我们只想治疗偏头痛，由于以上药物作用广泛，它们副作用也相对更多。
尽管以上药物疗效已经被数量不等的临床试验所验证，但除氟桂利嗪之外，其余药品说明书都未标注可用于偏头痛预防。医生超说明书用药，患者自然会产生质疑，我是来看偏头痛的，为什么给我开的都是治癫痫和抑郁的药，我又没这些病？加之偏头痛是一个反复发作的良性疾病，在发作间期患者可以完全正常。预防治疗需每天服药，直觉上患者就难以认可，事实上不少人也因此自作主张将一种或几种本应每天服用的药物，改为只在头痛时服用。又因为预防药物起效缓慢，很多患者不足疗程即认定药物无效并停止治疗。
除以上难题之外，不幸的还有，头痛从业医生少，非头痛领域医生对偏头痛的认识普遍缺乏，甚至把偏头痛当做一种普通的头痛来看待，更造成偏头痛预防治疗的严重不足。作者近日以网络问卷的形式调查了118名偏头痛患者，数据显示23%的患者接受过预防治疗，其中仅5%认为预防治疗有效。
为什么有些偏头痛需要预防治疗？
这里引用我曾经举过的烟雾报警器的例子。
为了防止睡眠中出现意外火情，很多家庭选择安装烟雾警报器。然而安装后很可能会出现误报，此时我们首先应该要做的是，排查使用方法是不是存在错误，是不是做饭油烟太大？抽油烟机排烟不佳？又或者警报器距离厨房太近等，如果发现纰漏应该尽量去纠正（类似避免偏头痛发作的诱因）。如果之后仍有错报，但频率不高，并且每次都可以方便快速地的按掉警报，大多数人或许这样也可以接受（类似偏头痛发作频率不高，急性治疗可以获得良好效果）。如果频繁误报，警报又不能快速关闭，我们可能就要找公司维修，调整警报触发的阈值（类似偏头痛预防治疗）。
偏头痛患者遗传了一个敏感大脑，类似安装了一个极为敏感的报警器，当监测到机体处于不利状态并达到某个阈值时，就可能诱发一次神经活动——偏头痛发作。避免诱因是第一选择，但有些情况下潜在诱因难以识别，因为发作是多种诱因综合作用的结果。比如，平常饮水少可能并不会诱发偏头痛，但当你最近压力大又熬夜又节食时，饮水少与这些因素综合作用，就很容易达到发作阈值，这时单独分辨其中每一个诱因存在难度；还有在某些情况下，诱因即使被发现也难以避免。如头痛不可避免，就需要我们启动急性治疗或预防治疗。
大多数人刚出现偏头痛时，发作一般不频繁，症状可能也比较轻，甚至无需止痛药，睡觉和休息就可缓解，这时也不需要预防治疗。我们知道中枢神经系统具有可塑性，学习和记忆是其典型例证，通过不断强化，会形成新的神经突触和神经环路。随着时间推移，患者持续暴露于各种诱发因素并频繁导致偏头痛发作，就可能形成一种异常感觉通路的反复“强化”，最终导致神经系统敏化，即偏头痛发作的阈值变得更低，轻微刺激即可诱发发作，这时偏头痛变得频繁，程度变重且相对难治，甚至转变为慢性偏头痛。此时需要预防药物及时干预，稳定高度敏感的大脑，提高发作的阈值，从而减少发作，并提高急性治疗疗效。
偏头痛预防治疗指征
中国偏头痛防治指南（2016年版）规定偏头痛致使存在以下情况应考虑预防性治疗:
1. 患者的生活质量、工作和学业严重受损(需根据患者本人判断); 2. 每月发作频率2次以上; 3. 急性期药物治疗无效或患者无法耐受; 4. 存在频繁、长时间或令患者极度不适的先兆，或为偏头痛性脑梗死、偏瘫性偏头痛、伴有脑干先兆偏头痛亚型等; 5. 连续2个月，每月使用急性期治疗6 ~ 8次以上；6. 偏头痛发作持续72 h以上。
头痛严重程度和频率是最主要指标，患者个人意愿也非常重要。当头痛变频繁和急性药物治疗疗效下降时，应提高警惕，避免头痛向慢性化转变。
偏头痛预防药物种类
国内目前临床常用的预防药物包括氟桂利嗪、抗抑郁药、β受体阻滞剂、抗癫痫药等，其它一些药物因为其良好耐受性，如降压药坎地沙坦，虽然疗效证据级别相对较低，未来也可能被更多选择。一些营养补剂，如维生素B2、镁盐、辅酶Q10都有数量不等的临床试验证实疗效，但在临床试验中此类药物多为大剂量，国内上市的药品剂型小，如维生素B2一般为5mg/片，要达到目标剂量（400mg/天）需要每日服用80片，就算医生敢开，患者很可能也不敢吃。
肉毒素作为唯一非口服的预防药物，用于慢性偏头痛（每月头痛大于15天，其中至少8天是偏头痛样发作）的预防，对发作性偏头痛无效。肉毒素在美容领域也已应用几十年，正规机构规范注射不良反应很低，每3月注射1次，比起每日服药大大提高了用药依从性。
偏头痛预防治疗方案如何确定？
预防性治疗方案的确定需要基于疗效证据、医生个人经验、患者耐受性、患者偏好以及合并症。根据以下几项基本原则指导预防治疗的启动、滴定（逐渐加量至合适剂量）以及换药和停药。
一、 基于证据选药首选证据级别高的药物，氟桂利嗪、普萘洛尔、美托洛尔、托吡酯和丙戊酸钠属于指南推荐一线药物，阿米替林作为二线药物，但因偏头痛多合并失眠、抑郁等，阿米替林临床上也常作为首选药物。
二、 基于合并症选药偏头痛共患病常见，合并症是选药的重要依据，具体见上表。
三、 滴定法服药小剂量起始，缓慢加量至目标剂量。如加量过程中出现不能耐受的副作用，则停止加量。
四、 联合用药有关联合用药评价的临床试验缺乏，但普遍认为不同作用机制药物联合使用，可增加疗效，减轻剂量相关副作用。对于部分证据级别较低但副作用轻微的药物或治疗，如营养补剂等，患者可持开放态度，尤其对于多种一线、二线药物联合无效者。
五、 给予足够观察期判断疗效预防药物发挥作用缓慢，达到目标剂量后，至少应观察2月以上判断疗效,避免过早抛弃潜在有效药物。2月后如无仍无反应，建议换药；如虽未达理想状态，但尚有部分治疗反应，我们应知道连续使用6-12个月仍可能有累积获益。
六、 必要时考虑再次尝试既往“无效药物”"人不能两次踏进同一条河流"，这句话有时也适用于偏头痛。偏头痛的影响因素众多，时过境迁，既往无效的药物现在可能有效，值得我们再次尝试，尤其对于之前未能积极解决失眠、情绪、药物过量、肥胖等问题的患者。
七、 建立合理预期没有任何一种预防药物对所有人起效，试错是多数患者必须经历的过程。预防治疗不能治愈偏头痛，但可以减少发作，少数幸运儿可以做到几乎不发作。
美国最新头痛协会共识声明（2018年）规定，以下任何一项因素都可以定义为偏头痛预防成功：•偏头痛的发生频率减少50％ •发作持续时间显着减少（本人确定） •发作严重程度明显降低（本人确定） •急性治疗反应改善 •偏头痛有关残疾程度下降 •健康有关的生活质量改善 •偏头痛导致的心理问题减少
作者个人观点：如果一种药物无明显副作用，患者可以很好耐受，即使它仅有30%的获益，也不要轻易放弃该药，为增加疗效可在此药基础之上联合其它药物。考虑偏头痛的严重致残性，30%的获益并非微不足道。患者自身体会是评估疗效最可靠的“指标”，你可以根据自身获益与药物耐受情况，对治疗方案进行自主判断和取舍。
八、 记录头痛日记服药早期主要是头痛程度和头痛持续时间的改变，头痛频率改变并不明显，如仅通过回忆可能无法准确评估疗效。
九、 停药时机总疗程一般需达6个月，届时如治疗反应较好，偏头痛发作已不满足预防性治疗指征，可考虑逐渐减量至停药。需要注意的是，对于长期慢性偏头痛，既往多次预防治疗失败的患者，停药必须更加谨慎。
预防治疗常见误区
- 1. 打一枪换一个地方，看了很多专家门诊，尝试了很多种药，却没有一次服药能够达到规定疗程和剂量；
- 2. 存在药物过量，即每周使用急性止痛药物＞2天；
- 3. 完全依赖药物，不改变生活方式，不去避免发作诱因。
结语
随着2018年首款CGRP相关单克隆抗体在美国上市，偏头痛治疗领域迎来新的曙光。至今美国FDA已先后批准四款相关产品上市，有所了解的患者无不对此翘首以待。目前国内相关临床试验已在进行当中，但距离国内上市还有相当长时间。CGRP相关单克隆抗体相比传统口服预防药物耐受性更好，疗效更高，但也并非对所有人群有效，而且考虑到其高昂费用（美国费用为6900美元/年），未来一段时间传统口服预防药物仍会占据主导地位。
当前国内偏头痛预防治疗严重不足，理想的偏头痛防治要求医患双方两位头痛专家，找到一位头痛医生只做到了其中一半，作为患者不能只是被动接受，应积极获取偏头痛相关知识，做好生活方式自我管理，主动参与治疗方案的制定。医生是教练员，患者是运动员。随着偏头痛频率的增加，双方所需的专业知识也随之增加。但是，在某个时候，决定偏头痛治疗成功与否的关键不是医生的专业知识，而是患者的专业知识。医生了解一般性，但患者是唯一了解具体情况的人。医患携手才能真正改善和控制偏头痛。偏头痛虽不可治愈，但是你正在承受的很多痛苦或大可不必！
主要参考文献：
【1】中国偏头痛防治指南2016年版；
【2】Chaplin S . SIGN on the pharmacological management of migraine[J]. Prescriber, 2018, 29(8):27-31.
【3】American, Headache, Society. The American Headache Society Position Statement On Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practice.[J]. Headache, 2018.
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