破“心”重圆

作者：科学画报 来源：中国数字科技馆

　　心脏受损会导致什么后果？答案是冰冷的：它们通常会导致死亡。与皮肤细胞和肝细胞不同，心肌细胞无法自我再生，一旦损伤或死亡，就会永远消失。

　　难以再生的“玻璃”心

　　心脏病是人类的主要致死因素之一。为了解决心肌细胞无法再生的问题，人们曾希望利用实验室培养的干细胞来修复心脏，却没能取得什么进展。近年来，细胞生物学家一直在探索其他的方法，不在器皿中培育细胞然后进行移植，而是希望将这一过程置于人体内，这样我们就可以从内部治愈自己了。

　　这可能听起来很奇怪，但是细胞比我们想象的更具有可塑性。科学家正在制订人体临床试验的计划，看看是否可以通过这种方式修复受损的心脏。如果我们能够完善在体安全转换细胞身份所需的技巧，应该就能够修复因糖尿病和痴呆等疾病而受损的组织。

　　生物学家已经知道，一组无特征的相同细胞群可以分化成多样性的器官，进而形成身体。很长一段时间内，他们认为成体细胞的命运都是既定的。一旦胚胎干细胞分化成皮肤细胞、心肌细胞、神经元或其他任何组织细胞，这一过程就无法逆转了。

　　2006年，日本京都大学的山中伸弥获得了惊人的发现。他通过插入被称为转录因子的蛋白质混合物，将成体小鼠细胞变回干细胞状态，使它们能够分化成体内的任何组织。一年后，山中伸弥用人体细胞重复了这一过程，这一突破使他在2012年获得了诺贝尔生理或医学奖。

　　iPS细胞的困境

　　山中伸弥的诱导多能干细胞（iPS细胞）开启了医学的新时代。它们让科学家跳出了从胚胎中获取干细胞的伦理困境。它们还提供了丰富的治疗细胞来源，这些细胞不会受到免疫系统的排斥，因为它们由患者自身提供。利用iPS细胞，似乎可以培育相关的细胞、组织，甚至整个器官，再移植回患者身上，修复损伤或治愈疾病。

　　然而，自该发现之后的10多年来，iPS细胞未能实现这一点。美国食品药品监督管理局只批准了少数几种干细胞疗法，用以治疗包括白血病在内的几种血液疾病，但这些治疗方法使用的都是胚胎干细胞，而不是iPS细胞。

　　在心脏病学领域更是如此，基于细胞的治疗方法几乎都没有被批准用于心脏病治疗，一些批评者甚至怀疑是否应该继续相关临床研究。

　　这其实并不奇怪，iPS细胞从一开始就被夸大了，从获得发现到临床使用通常需要很长时间。除此之外，iPS细胞还存在一些尚未解决的问题。一方面是它们与真实干细胞有多类似的问题，还有它们的多样性和安全性。另一方面，实验室培养的细胞一旦被移植后，很难与周围的组织融为一体。

　　美国格拉德斯通研究所的迪帕克·斯里瓦斯塔瓦说，有些在体外培育的细胞更容易移植，如产生胰岛素的胰腺细胞。但其他的细胞，如心肌细胞，必须与其周围的组织紧密结合，因此它们在体外培育后，很难成功移植。而且，在动物体内制造的iPS细胞还有癌变的倾向。

　　细胞的重编程

　　这些挫折促使斯里瓦斯塔瓦等人开始探索一种替代方法，不再移植实验室培养的细胞，而是让它们在体内转化。

　　2010年，斯里瓦斯塔瓦使用3种转录因子，将小鼠心脏成纤维细胞转化为跳动的心肌细胞。2013年，他们用人类细胞成功实现了这一过程。

　　目前，我们已经可以使用基因治疗方法，来输送转化所需的基因材料。通常是通过病毒输送，而且病毒不会将任何自身的DNA整合到靶细胞的基因组中。

　　现在一些研究小组已经使用这种方法直接转化动物体内的细胞。2008年，美国哈佛干细胞研究所道格拉斯·梅尔顿领导的研究小组，将小鼠的普通胰腺细胞转化为可以生成胰岛素的β细胞，这些细胞会被1型糖尿病患者的自身免疫反应所破坏。明尼苏达大学的乔纳森·斯莱克将肝细胞转化为了胰腺细胞。

　　对于心肌细胞来说，转化的难度就大得多，它们需要与心脏的其他部分协调自己的脉动。格拉德斯通研究所的研究员丁胜认为，被转化细胞周围的一些细胞或许提供了化学或机械信号，促进这一转化过程的发生。这有点儿类似蝾螈等动物身上自发的组织再生过程，但人体内无法自然产生这种重编程过程。

　　就像任何实验性药物一样，在我们测试人体细胞重编程这一新方向之前，还要考虑其具有的许多潜在缺陷。

　　比如，一旦注入体内，基因调整蛋白可能会失控，离开它们的目标工作区域，去转化其他的细胞。另外，提供这些基因的方式也具有风险，曾有患者对注射的病毒载体产生不良反应后死亡。虽然研究人员已经证明新一代病毒载体更安全，也针对其他疑难性疾病再次开展了基因疗法临床试验，但是很多人仍担忧其安全问题。

　　新的选择

　　通过注射病毒来转化细胞的方法受到了严格的监管。因此，人们开始探索不使用病毒的替代品，最引人关注的是使用小合成分子代替基因进行重编程。例如，斯里瓦斯塔瓦团队用这种小分子转化人类心肌细胞。这些化合物作为药物有着悠久的历史，更容易通过监管。

　　美国旧金山的一家生物制药公司已经开始进行基于基因的重编程。该公司的目标是利用由病毒传递的基因在体内转化细胞，以恢复心脏病发作后心脏的功能。目前该公司正在使用动物进行临床前研究，以确定可能的人体试验的安全性和有效性。

　　与此同时，斯里瓦斯塔瓦一直在寻找从内部修复组织的更好方法：不是重新利用现有细胞，而是刺激新细胞生长。他和同事发现可以通过另一种基因混合物触发成年小鼠心肌细胞的增殖。

　　当该团队将基因注入心脏受损的成年小鼠时，动物生成了新的心肌。斯里瓦斯塔瓦表示，这是第一次使成体细胞重新以足够的效率进行分裂。

　　这种方法可能具有深远的影响，如果它能够用于人类，我们就可以让破碎的心脏甚至退化的大脑实现自我再生。