儿童迁延性细菌性支气管炎临床特点和治疗――中国基层咳嗽论坛万里行 贾晓周

摘要：目的 探讨儿童迁延性细菌性支气管炎（PBB）的临床特点和治疗。方法 回顾性分析经支气管镜检查确诊的PBB患儿临床资料。结果 共纳入31例PBB患儿，男18例、女13例，其中年龄＜6岁28例；均为湿性咳嗽，在夜间、晨起及活动后明显；伴有喘息17例、肺部痰鸣音16例；病程中位时长2个月；外周血白细胞正常18例、稍高13例； C-反应蛋白正常28例；查胸部X线平片，正常或肺纹理增多16例；24例查肺部CT示气管或支气管狭窄改变5例。31例均行气管镜检查，可见气管内膜分泌物附着，4例气管软化，无气道狭窄。支气管肺泡灌洗液（BALF）检测示中性粒细胞比例中位数80%；细菌培养阳性17例，其中肺炎链球菌 6例、副流感嗜血杆菌6例、卡他莫拉菌3例、金黄色葡萄球菌2例、流感嗜血杆菌1例，其中1例为混合感染。抗生素治疗2～4周23例，＞4周8例。23例痊愈，其中停药后复发8例；另8例抗生素治疗不能彻底痊愈，其中7例后续治疗鼻窦炎、过敏性鼻炎等合并症后痊愈，1例原因不明。结论 儿童PBB多见于6岁以下，表现为慢性湿咳，可伴喘息、痰鸣音，需气管镜检查确诊。抗生素治疗有效，病程2～4周以上，但易复发；抗生素治疗无效时，注意合并症。 关键词：迁延性细菌性支气管炎； 迁延性支气管炎； 化脓性支气管炎； 支气管镜检查； 儿童 迁延性细菌性支气管炎（protracted bacterial bronchitis，PBB）是引起慢性湿性咳嗽的最主要原因之一，已被纳入多个国家的慢性咳嗽诊治指南。目前PBB同样被列入最新的中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南。然而PBB在我国儿童慢性咳嗽病因研究中罕有报道，临床医师对此认识不足，可能造成误诊误治，增加患儿家庭负担。本研究回顾性分析儿童呼吸科经支气管镜检查并随访确诊PBB的31例患儿临床资料，探讨其临床特点和治疗。 1　临床资料 收集临床诊断为PBB的患儿临床资料。研究对象入选标准：①年龄 ＜ 18岁；②PBB诊断标准参考文献，主诉咳嗽，或伴喘息，病程超过1个月，胸部X线平片或CT无明显肺炎表现，支气管镜检查呈化脓性支气管炎改变，且支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）示中性粒细胞比例增高或细菌培养阳性，住院期间经抗生素治疗咳嗽症状明显改善；③均经支气管镜检查确诊；④排除近2周内有过发热，呼吸急促，点头样呼吸症状病史的病例。 患儿入院后根据临床表现，在支气管镜检查前或后给予抗生素治疗。首选抗生素为阿莫西林舒巴坦。出院后给予口服抗生素序贯治疗，首选抗生素为阿莫西林克拉维酸钾片，抗生素总疗程至少2周。出院后2周内门诊随访，2个月后进行电话随访，随访时间2个月～2年。随访内容包括：①出院后持续使用抗生素的疗程；②用抗生素期间咳嗽情况；③停药后咳嗽是否复发；④如有咳嗽复发，进一步采取的措施；⑤是否在治愈其他疾病后（如鼻炎、鼻窦炎、哮喘等）使咳嗽痊愈。 支气管镜检查及支气管肺泡灌洗，负压吸引BALF进入无菌采集管，术后分别送检细菌培养及药物敏感性试验、BALF薄层液基细胞学。 共31例PBB患儿纳入研究，其中男18例、女13例， ＜ 1岁8例、1岁～4例、3岁～16例、6岁～3例。年龄 ＜ 6岁占90.3%。 所有患儿均为湿性咳嗽，即咳嗽伴有痰响。咳嗽程度轻重不等，可单双声轻嗽或阵发性刺激性连声咳嗽，可咳出脓痰。在夜间、晨起及活动等转换体位后咳嗽明显。咳嗽病程中位数时长2个月，最长6年。16例入院前在门诊使用短疗程抗生素治疗可好转，停药后很快反复。1例咳嗽2月余，院外抗生素治疗数天，入院时咳嗽很轻、次数少，但气管镜检查仍发现气管壁大量分泌物附着。15例（48.4%）病程中曾伴发热；17例（54.8%）家属主诉喘息；1例（3.2%）气促；19例（61.3%）闻及啰音，其中16例痰鸣音，3例中细湿性啰音。1例合并先天性无丙种球蛋白血症；1例合并闭塞性细支气管炎；9例合并鼻窦炎；1例合并过敏性鼻炎；4例可疑哮喘。2例既往反复湿疹病史。 18例（58.1%）外周血白细胞 ＜ 12×109/L，13例（12～15）×109/L。28例（90.3%）C-反应蛋白 ＜ 10 mg/L，3例 ＞ 10 mg/L，最高76.7 mg/L。8例患儿查降钙素原均为阴性。除合并先天性无丙种球蛋白血症患儿，19例查体液免疫、7例查淋巴细胞分类计数均在正常值范围。 16例患儿查胸部X线平片，正常2例，肺纹理增多14例，均未见明显肺实变、肺不张及肺气肿表现。24例患儿查肺部CT，未见肺实质病变；1例支气管壁增厚（本例有闭塞性细支气管炎基础疾病）；5例显示气管或支气管狭窄（1例左主支气管局部稍狭窄、1例气管中下段管径偏细、1例右肺下叶支气管局部狭窄、1例右肺中叶支气管略显狭窄、1例双肺下叶支气管相对狭窄，右侧中间段支气管内现可疑团状混杂密度影）。 31例患儿均行支气管镜检查。支气管镜下见中-大量分泌物主要附着在气管、支气管壁。4例合并气管软化（均为轻度或轻中度）。肺部CT示气管、支气管狭窄的病例，支气管镜检查均未发现狭窄（图1）。

图1　13个月PBB患儿肺部CT及支气管镜图像 A. 肺部CT示左主支气管局部稍狭窄；B. 支气管镜下可见气管隆突，左主支气管片状分泌物附着；C.右上叶；D.右中间支气管及右下基底干开口可见大量膜状分泌物附着 31例患儿均取BALF培养，17例阳性，阳性率54.8%。其中11例入院后气管镜检查前已用抗生素，BALF培养4例阳性，阳性率36.4%（4/11）；20例入院后气管镜检查前未用抗生素，BALF培养13例阳性，阳性率 65.0%（13/20），两组比较差异无统计学意义（P = 0.12）。 BALF培养细菌包括，肺炎链球菌 6例、副流感嗜血杆菌6例、流感嗜血杆菌1例、卡他莫拉菌3例、金黄色葡萄球菌2例；其中1例混合细菌感染，为肺炎链球菌合并副流感嗜血杆菌。 此外，BALF肺炎支原体DNA阳性4例。 BALF查呼吸道病毒抗原荧光（呼吸道合胞病毒，腺病毒，流感病毒A、B，副流感病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）阴性2例。 24例查BALF液基薄层细胞学检查，中性粒细胞比例中位数80%（范围10%～95%）。 20例患儿查肺功能，7例正常，13例有阻塞性通气障碍，轻度6例、中度6例、重度1例。1例轻度、2例中度、1例重度阻塞性通气障碍患儿进一步查支气管舒张试验均阴性。 住院期间给予阿莫西林舒巴坦钠11例、美洛西林舒巴坦7例、哌拉西林他唑巴坦8例、头孢呋辛2例、头孢曲松静滴治疗2例；1例单用、4例加用口服阿奇霉素。1例哌拉西林他唑巴坦治疗4天无好转，改用利奈唑胺片口服后症状明显改善。出院前所有病例咳嗽症状明显改善。出院继续口服阿莫西林克拉维酸钾24例，阿奇霉素2例，头孢克肟2例，头孢克洛1例，利奈唑胺2例。其中1例出院使用利奈唑胺1周有效，改用阿莫西林克拉维酸钾后病情反复，再改用利奈唑胺2周痊愈。 31例患儿抗生素治疗14～37d，其中疗程2～3周18例； ～4周 5例， ＞ 4周 8例。所有病例出院前咳嗽症状均明显改善。出院后继续口服抗生素期间咳嗽进一步减轻（痊愈）23例，其中停抗生素后咳嗽无复发15例；咳嗽复发8例。停抗生素到复发咳嗽时间， ＜ 1周1例，1～2周5例。复发病例再用抗生素治疗，2例痊愈后无复发，6例好转但易反复。8例出院继续口服抗生素期间，咳嗽症状好转但不能进一步痊愈，3例治疗鼻窦炎后痊愈，2例治疗过敏性鼻炎后痊愈，1例雾化吸入激素1个月后痊愈；1例孟鲁司特钠抗过敏可明显改善症状；1例病因不明，但半年后缓解（图2）。

图2　31例PBB随访结果 2　讨论 PBB是指由细菌引起的支气管内膜持续感染和慢性化脓性肺疾病。与国外报道相似，本研究显示PBB多见于6岁以下儿童，临床表现为慢性湿咳，即咳嗽伴咳痰。半数以上伴家属主诉的“喘息”。患儿一般情况较好，无气促，合并急性感染时可伴发热、咳嗽症状加重。查体可无肺部体征或仅闻及痰喘鸣音，一般无哮鸣音。多数病例入院前使用短疗程抗生素期间可改善症状，但停药数天内很快复发。本组1例经短疗程抗生素治疗，入院时咳嗽程度及频率已很轻微，表现为晨起偶有轻咳，但气管镜检查仍发现气管支气管内膜大量分泌物附着，BALF培养出病原。因此不规范的抗生素治疗无法彻底清除PBB的感染灶，临床上常见PBB患儿咳嗽症状时轻时重。 PBB多数伴家属主诉的“喘息”，容易误诊哮喘。本研究显示，PBB患儿慢性咳嗽，夜间、晨起及活动（变换体位）后加重，肺部可有“喘鸣”，类似哮喘。本组4例入院前疑诊“哮喘”，3例曾吸入激素治疗。两者鉴别在于PBB为湿咳，症状持续存在，肺部无体征或可闻及痰喘鸣音，而非真正的哮鸣，抗感染治疗有效；而哮喘为干咳，间断发作，肺部可闻及典型高调“哮鸣音”，支气管舒张剂治疗有效。本研究显示PBB肺功能多数正常或有轻度、偶有中重度阻塞性通气障碍，舒张试验阴性。其中1例治疗1周后重度转为中度，提示与肺功能异常可能与分泌物堵塞气道有关。PBB可合并哮喘，或其他慢性气道疾病，本研究表明合并上气道咳嗽综合征，尤其以鼻窦炎多见。1例闭塞性细支气管炎合并PBB，规范抗生素治疗后咳嗽明显改善，提示在出现原发病不能解释或治疗无效的湿咳时应考虑到PBB。本组仅4例合并气管软化，较文献报道低，气管镜诊断气管软化可能受主观因素的影响。 本研究显示，白细胞、C-反应蛋白及降钙素原在PBB患儿并不增高，不能指导临床使用抗生素。因此对于咳嗽病程较长，湿性咳嗽的患儿，经验性的抗生素治疗不应拘泥于常规的炎症指标。最近一项双盲安慰剂对照研究纳入50例湿性咳嗽超过3周的患儿，阿莫西林克拉维酸钾治疗2周有效率48%，而安慰剂组仅16%，提示经验性抗生素治疗慢性湿性咳嗽的意义。胸部X线影像学对PBB的诊断也无太大价值。PBB胸部X线平片多无明显异常或稍有肺纹理增多，胸部高分辨CT可以有支气管壁增厚和支气管扩张，肺充气过度很少见，如果有此表现提示哮喘诊断或合并哮喘［15］。本组5例胸部CT提示局部气道狭窄改变，经支气管镜检查明确“狭窄”部位均为气道分泌物堵塞。临床上不乏因咳嗽就诊，胸部CT报气管或支气管狭窄后请耳鼻喉科急会诊以排除异物，甚至急诊行取异物手术而仅发现气道内大量分泌物。因此，对于慢性湿咳（可在活动等因素刺激后急性加重），胸部CT提示气道堵塞、狭窄、怀疑异物时，需考虑到PBB可能。 PBB的临床诊断标准是持续湿咳超过4周，使用抗菌药物治疗2周可以缓解，并除外了其他病因［9］。确诊依赖于BALF微生物学和细胞学检查。目前国外通常在临床诊断PBB后即开始经验性使用2周疗程的抗生素，如咳嗽不缓解或复发，则进一步行支气管镜检查和BALF病原培养。本研究显示，肺炎链球菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌是常见病原，可见金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌，罕见其他阴性杆菌。国外以无法分型的流感嗜血杆菌（non-typable Haemophilus）最多见；最近几个研究均显示常见病原为流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。对于BALF细菌培养的判读需要结合临床。一方面，BALF培养有一定的假阳性；更重要的是，支气管镜下的改变和BALF培养结果，与PBB症状的严重程度以及使用抗生素密切相关。即使是症状明显的下呼吸道感染，1个月内使用抗生素常导致BALF培养阴性。气道中性粒性炎症也是提示PBB的重要指标，本研究显示PBB的BALF中性粒细胞比例增高，与国外报道一致。但BALF中性粒细胞增高不明显时也不能排除，本组1例通过病原培养及治疗随访确诊的PBB，BALF中性粒细胞比例10%，可能受抗生素治疗的影响。 PBB的治疗以抗感染为主。根据病原分布特点，首选阿莫西林克拉维酸钾。本组病例入院后经支气管镜灌洗联合抗感染治疗，症状均可改善；绝大部分病例出院后续口服阿莫西林克拉维酸钾治疗。在诊断明确，症状改善缓慢时，需注意药敏结果选择高效抗生素。Narang等［16］报道41例病原明确的PBB，其中2例体外药敏耐药而改用阿莫西林克拉维酸钾以外的药物。本组1例病原为金黄色葡萄球菌，口服利奈唑胺1周明显缓解，改用阿莫西林克拉维酸钾症状很快反复，再改用利奈唑胺2周痊愈。 PBB抗感染疗程目前没有统一。与国外经验相似，多数病例入院前短疗程抗生素治疗期间症状可部分或完全缓解，但停药后很快复发。不同于一般社区获得性下呼吸道感染只需要5～7d的抗生素，PPB疗程应在2周以上，推荐4周，部分需要6～8周，甚至持续预防性用药。高剂量的阿莫西林克拉维酸钾（含阿莫西林 40 mg·kg-1·d-1）口服2周可使咳嗽症状明显缓解、生活质量显著提高，但即使规范治疗，停药后复发仍相当常见。有报道抗感染治疗2周以上，PBB复发率仍超过70%；对于复发病例，重复抗生素疗程可获得临床改善。本组病例抗感染疗程2～4周可获得满意效果，复发率34.8%（8/23）。PBB复发的影响因素有待研究。 国外学者认为，治疗后症状应显著缓解，而不仅仅是咳嗽减少了［12］。本组病例住院期间经抗生素治疗症状均有改善，但8例出院继续口服抗生素不能彻底痊愈。随访发现，3例积极治疗鼻窦炎（包括鼻腔冲洗等）、2例治疗过敏性鼻炎后痊愈，1例抗过敏治疗可显著改善症状，提示PBB合并上气道咳嗽综合征。1例经雾化吸入激素1个月后痊愈，提示可能合并气道高反应性。因此，有效抗生素规范治疗PBB后，咳嗽不能彻底痊愈时，注意查找并积极治疗合并症。