如何在顶级科学杂志上发表论文.1 （转）
鲁 白
（2002年9月25日在复旦大学上海医学院的讲课录音记录）
我是上医的校友，80年代中期在上医，然后出国多年，很惭愧到上医的机会很少，跟大家没有太多的交流。
今天我讲的题目不太容易讲，第一是本人工作做得也不是非常好，第二是大家对我的期望也过分高了一点，好像来参加我的讲演，就可以在很好的杂志上发表文章，如果有这种期望，我很抱歉，做不到。在讲课前我先问大家一个问题，在座的有多少人已经在英文杂志上发表过文章（课堂上回答发表过的人很少）? 看来相当少，这也难怪，很多学生刚刚进入课题，也许是来凑凑热闹, 看看鲁白是个什么样的怪物，没有关系，反正我是来献丑了 （笑） 。
要写好的文章，最重要问题的不是英文，也不是写作的技巧，而是要有好的科学。研究工作做得好这是最重要的。有一个错误的印象，认为只要我写得好，就可以发表在好的杂志上，这是不对的。要发表好的文章，是非常非常困难的一件事情，最主要的因素是一定要有一流的工作。所以今天我借这机会，主要讲的不是怎样写，而要怎样才能够做好的研究工作。首先，什么样的研究工作是一个好的工作，大家要有一个共识。抱歉，今天我讲的许多内容都是引用英文的，因为网上都有，所以不用抄，不保密，可以下载。怎样的工作是一个好的工作其实很难用简单的语言来概括，这是一个长期积累的工作。我认为，好的研究工作大概可以分为6~7 类：
第一，Major advance in a classic field, 假如说是一个非常经典的学科如组织胚胎学（读医学院的人，都要学），它已经不能再有很大进展时, 突然你有一个重大的突破，这样的工作，应该是相当不错的。比如说胆固醇，大家知道胆固醇一般被认为是坏东西，一个人的胆固醇要控制不能太高，因为它要造成心血管系统的疾病。但如果你突然发现胆固醇的另一个生理功效，那就很了不起。这个例子不是乱举的，在1999 至 2001年中，连续在Science杂志上发表了三篇文章，认为胆固醇可以促进脑神经细胞突触的形成，这就给胆固醇在生理功能的认识带来了一个突破性的进展。你去看他们的工作，实在太简单了，一般的实验室都可以做，为什么大家都想不到？ 一个经典的古老的学科，到了不能再有什么发展的程度时，只有从一个完全不同的角度来看问题， 才能有突破。 突然间胆固醇变成一个非常热门的领域，今天有人认为胆固醇对神经细胞生长突触的形成有作用，明天又有人认为胆固醇怎么样，一下子一个古老经典的学科，有了一个突飞猛进的发展。
第二，New techniques and methods that can be widely used, 我们在做研究工作中经常会发现新的方法和技术。一个技术和方法要被非常广泛地使用,那就是一个很好的工作，甚至可以得诺贝尔奖。PCR 技术是获诺贝尔奖的，PCR 技术发明的当年，一下子就有几十篇文章，后来到处都用PCR，现在已经被非常广泛应用。不过这位发明 PCR 的人，Kary Mullis, 我觉得不怎么样。 他从此就不干科学不干活，整天到海滩去冲浪玩。后来有人祝贺他得了诺贝尔奖，他说此奖早就该给他的了，那是题外话。事实上，应用这么广泛的技术，你几乎可以坐着等诺贝尔奖。还有Patch Clamp，膜片钳技术，有了这个技术,在电生理方面完全改了个样，不仅是神经细胞，还用到心肌细胞等各种各样的细胞，都可以用Patch Clamp技术，来记录电信号变化。发明该技术的人也得了诺贝尔奖。我预测有可能得诺贝尔奖的是人类基因研究中的自动测序技术，应用非常广泛，而且许多工作可以提前好多年完成。这样的技术、方法，可以说是一个非常好的工作。有时候被非常广泛引用的技术性文章，还不一定是发表在Science、Nature杂志上，我们也不能用Science、Nature上发表论文的标准来衡量。比如Patch Clamp技术的文章就是发表在一个你可能都没有听说过的杂志上。
第三，Discoveries with obvious practical implications，过去在NIH有一中国人发表了一篇文章，发现了AIDS virus 的受体。那不得了，艾滋病毒可以进入人类免疫系统的细胞里，找到了受体，显而易见就可以想办法阻止它进入人类的免疫系统细胞, 根本不用去想，应用的前景显而易见。又比如大家知道的老年痴呆症，找到老年痴呆症的基因，这样就有可以及早预防和治疗老年痴呆症，否则无从入手。这样的工作，如果你去看一本Science或Nature杂志的目录，不需要看内容显而易见就知道这工作是重要的。
第四，Conceptual breakthrough, 完全一个新的概念，过去人家不是这样认为的一个概念上的突破。这里我不太谦虚举一个例子，当时我们做神经营养因子引起很大的重视，神经营养因子一直是被认为起着促进神经细胞营养作用的如发育、分化。但从来没有想到神经营养因子可以拿来调控突触传递。突触传递是学习记忆基本的细胞基础，我们发现神经营养因子可以调控脑内突触的可塑性，最终它也许可以调控学习记忆。这是我们96年发现的，当时被认为这是一个完全的新概念，当然现在已经被证实，逐渐开始想要应用到临床上，而且在这领域进展很快。这样一个概念方面突破，也是一个比较好的工作。
第五，Challenge to traditional views, break dogma，dogma是教课书已经建立一个理论体系，你要能够打破它，证明是错的，就很了不起。 这与上面讲的是对应的，一个是能提出一个新的概念，另外是打破一个旧的观念，就是说我要提出反对意见，原来的概念有问题，对它提出挑战，提出这样的问题，也是一个很好的工作。举一个例子，我在90年代做博士后时，受了蒲慕明先生（现任中科院神经科学研究所外籍所长）很大的影响，他是我的老师, 我在做博士后时受了他很大的影响，今天讲内容很多都是来自于蒲先生的影响。我就是从他身上学了非常多的怎样做好的科学工作，他是非常杰出的科学家。举个例子，我去美国没多久，实验室来了一位俄国的博士后，他是学物理的。当时实验室的仪器大家都占满了在用，他没有仪器做实验。所以蒲先生就拿了一本教科书让他看看，说我们现在没有时间同你讨论课题。 他说我是来做实验的，来做重大发现的，你怎么让我看教科书，还是给我一个题目做实验吧。蒲先生说，你有什么题目，他说我问你呢，你是导师，你要告诉我做什么题目。蒲先生说你没有题目，那你来干什么？那就这样吧，你看看教科书，看看哪里有错，自己想个题目。 然后蒲先生拿了一本《细胞生物学》给他，让他找错，三个星期后再谈。结果他天天在看，三个星期后蒲先生与他谈，问他看出什么来了没有，那位博士后说，我看是全对的。蒲先生说，教科书不一定是完全正确的，不要去相信权威，其实教科书上每一个概念，都是基于一到二个基本实验或一二篇文章。你要想不出来的话，那我来给你想。大家都知道神经细胞的轴突，会生长出来，一个中学生就可以想象的问题，你要神经细胞越长越长，一定要有新的东西加进去，大家知道细胞有细胞膜，神经细胞要长，肯定要有细胞膜加进去，那细胞膜从那儿来的，这是一个基本问题，教科书上讲，在长的时候，细胞里面有囊泡，这囊泡上面有膜，当囊泡到达轴突最前端的地方，它一融合fuse，膜就加上去了。也就是说膜是在轴突最前面的地方加上去的，这是教科书上的定论。蒲先生说，这个定论在教科书上就凭了一篇文章，做了一个实验，说是看到膜是在轴突最前面，囊泡一fuse就加上去了。我们可以试一下这种观点是不是对的，然后浦先生就给了这位博士后一台给中学生看的，很差的小显微镜。这位博士后就把显微镜放在自己的办公桌上，拿了一碟培养的神经细胞器皿看。看了大概一两个月，看完以后他就开始写paper, 我说你有这么容易吗？然后再过了三个月左右，拿了台好一点的显微镜，加了荧光打一打，做了一些非常简单的实验，真的就准备投稿了。我说你准备投那里，他说Science，我说就这玩意儿也可以投Science吗？他说是蒲先生让我投的。再过几个月，他说我的paper接受了。这下我傻眼了，在这样的显微镜下看看写出来的文章居然会被Science接受? 请你给我讲讲，为什么这种工作可以发表在Science杂志上。他说这个实验非常简单，这是一个神经细胞，这里是细胞核，里面有囊泡，过去教科书上说囊泡在轴突最前端融合，轴突就变长了，越长越长。他说在细胞培养皿里面有灰尘样脏东西，有时候灰尘粘在轴突上，你可以找到一个轴突上这里粘一个，那里粘一个，要是膜的囊泡不是在最前端融合，而是在两个灰尘点之间融合，那么两个灰尘点间的距离也可以增长，他每过五分钟去量一量两个灰尘间的距离，发现两点之间的距离慢慢地增大了。后来我想了想他为什么会发表在Science杂志，主要是打破了传统观念，不是说教科书上的不对，而是也有例外。
第六，opening up new area,开创了一个崭新的领域，也是从一个小事情做起，举一个例子细胞凋亡现象的发现，细胞凋亡这是个很大的领域，发现这现象的几位科学家在今后哪一年给他们诺贝尔奖是肯定的。这样的一个领域，他们在发表第一、二篇文章的时候，提出了一个新的概念，开创了一个新的领域。原来认为细胞死亡是由于受伤等引起的被动过程，新的概念认为细胞的死亡不是一个被动的过程，而是一个主动的过程。因为生物个体需要某些细胞去死亡，某些细胞故意要去死亡，这就是一个主动过程。这概念一提出，许多工作就在此基础上开展，开创了一个崭新的领域。
在讲完什么样的工作是好的工作后，再讲讲什么样的工作是不好的工作。我平时做很多杂志的评审工作，很多文章拿来给我评审，看的文章很多，总结出来几点，什么样的工作是不好的工作。
第一，Horizontal growth，叫做横向长，这类文章在国内很多。如果一个人，要横着长怎么也不会好看 （笑）。举例，你在大鼠上得到一个发现，那我在小鼠上也做一下，也有同样的发现，这就没有创新意义。这个例子有点过分，当然如果你是在老鼠身上做，而在人身上从来没有做过，我来做一下，那应该也是有意义的。
第二，Filling gaps，有人发现了A，猜想A会到B，有人发现了C，你就在中间证实一下A是通过B到C的。这样的发现，也不是说不可以发表文章，但这种文章不会在很出色的杂志上发表，因为杂志的编委一看这种文章就认为是一种Filling gaps。举例，已知EGF可以激活JNK，JNK可以造成C-Jun的表达，假如你发表一篇文章去说EGF可以促进C-Jun的表达，那人家已经知道JNK可以促进C-Jun的表达，EGF可以激活JNK，当然如果人家没有做出来，这也是一种发现，但这种发现不是那么exciting，这类文章属于填补空缺的文章。
第三，Working out details，有人把大的框架已经搞出来了，你把细节再搞清楚的文章，一般不会是特别好的文章。我今天讲的不是坏文章，那我提也不提，只是讲这类文章还可以在二流或三流杂志上发表，这是与前面讲的好的工作有个反差。举例，发现一个NO（一氧化氮）是个很重要的信号分子，发现者也得了诺贝尔奖。NO能产生cGMP，然后你做了一篇文章，说是用多少时间，怎样的浓度，使NO产生cGMP，这类工作总是要有人去做，但这不会是一个最重要的贡献。
第四，Support existing idea, “me too”，这类文章很多，有些人文献看得很多，而且手脚特别快，等你的文章在Science、Nature上一发表，他马上跟上一篇“me too”，你会，他也会。举例，EGF受体吞噬时，需要dynamin, 已在Science杂志上发表，有人马上发表PDGF受体也是需要dynamin，其实EGF-R与PDGF-R虽然受体完全不一样，但都是个酪氨酸酶的受体，这两个受体，你猜猜就可以知道。这种工作可以发表，但不会发表在最好的杂志，除非它在PDGF研究领域中有特殊意义。
第五，Follow up，有人在前面已经发表了，我在后面跟上。举例，CREB是一个很重要的转录因子，它可以结合到DNA的一个成分上，这个成分叫CRE，这是一个很重大的发现，CREB可以结合到CRE，过二天他也发表一篇文章，一共需要几个base，第一从哪里开始，最后到哪里结束，这里面到底要几个碱基，A要多少个，要换掉的话binding就会不好。这种工作不是完全不重要，但属于Follow up。
第六，Incomplete study, preliminary，这类文章最令人讨厌，国内这样的文章很多，欧洲也多，还有日本。做了二个图或四个图，有这么一点点的现象，故事还没有讲完，马上就送去发表。这类文章在二三流杂志也不会拒绝，总归是一个发现。这种把故事讲了一半，你把现象搞掉了，使得人家也不能去做一个完整的工作。我觉得这种文章是阻碍了科学的发展，就象写小说一样，你写了第一节，让别人去写第二、第三节，人家不会愿意去做。我是很讨厌这类文章的，碰到这种文章，我做审稿时会让他继续去做，但不会拒绝，否则他会去投别的杂志。我会开个清单1，2，3，4,….，对他说，等你把这些工作全部做完，也会出一篇不错的文章。我经常用这种方式来对待这类文章。在日本，在中国，很多人在压力之下，都要在SCI几点几分杂志上发表文章，才可以拿博士学位。
在座的各位都是研究生，通过这堂课，要逐渐地学会培养自己对科学的欣赏能力。现在谈一谈怎样阅读科学文章。有谁能告诉我，你们是怎样读文章的（课堂上，有的说，先读题目和摘要；有的说，先看材料和方法，再看结果；有的说，先看结果），我在读研究生一年级的时候，一周上二堂分子生物学，二堂生化课。老师在每次讲课时都给我们开一个十几篇文章目录，这些文章并不是短文章，都是很长的文章，每堂课前，我们先把文章拷贝好，然后用荧光笔把重要的内容画好。给我们上课的教授，教我们一个方法，是哈佛大学Walter Gilbert发明的，Gilbert应发明DNA序列测试法，得过诺贝尔奖。他在给本科生讲课时说，你们是怎样读Paper的，会读Paper是你一辈子受用的事情，这Paper不能够先看序言、方法，然后结果，即化时间又给它牵着鼻子走，这是很可怕的。写文章的人就是要牵着你的鼻子看他的文章，让你去相信他写的东西，但你先不要去相信他，拿到文章后，先看题目、摘要，然后就去看图1，因为结果都在图里，不要借助任何帮助的情况下，先给图1下一个你自己的结论，然后再看图2，也下个结论，等到你把几个图都看完以后，再下个结论，然后去看文章，结果会发现你的结论经常与作者的结论不一样，二个不一样的结论，那总有一个是错的，这时再去看文章，是你的错，还是他的错，也许你没有看清楚那是你的错，也许是他的解释错，这样的话，你的收获是很大的，而且速度也很快，不会被他牵着鼻子走。我评审文章一般不看讨论，因为有误导现象，专门领着你去上他的圈套，所以看Paper，首先了解他要探讨怎样一个问题，这是一个大框架，以及问题的重要性，假如是个吹毛求痴的小问题，who cares。然后用的实验方法是否能够回答这个问题，如一个分子在细胞里面是怎么动的，用光学显微镜是没法看的，这肯定是胡说八道。一篇文章一定要有它的闪光的思想，如在一篇文章中有出人意料的新观点，而且新的观点是否有实验结果来支持，如果实验结果没有支持新的观点，那样的文章要被拒绝。但是很多这样的文章也照样发表，所以你自己不一定要相信作者的观点，自己要有自己的想法。
下面我想说，希望你们养成这样一个习惯，每周阅读CNS,你们知道CNS是什么意思，有人说是中枢神经系统（课堂上引起哄笑）。CNS是Cell、Nature、Science, CNS 每周出一期，要养成一个习惯浏览一下文章的目录。我经常会问自己，为什么这篇文章会发表在CNS杂志上，如果能坚持一个学期下来，你必定会有很大的收益。我这个习惯是在读研究生时养成的，每周我与几位同学一起网上浏览，这周Nature、Science上发表了哪些文章，当然很多东西你不懂，偶尔有一个东西你懂，你就会问为什么它可以发表在Nature、Science上，久而久之，你就养成两个习惯，一个是批判精神，很多已经发表在Nature、Science上的文章，都有漏洞，所以要学会批判。过去我念书的时候，老师讲要是能找出论文的错误，你就及格了。有一次生化考试，内容是对发表在Scientific American杂志上的一篇文章找错误，Scientific American的文章往往是一个非常成熟的工作，一位非常有名的科学家写在这个杂志上的文章，我们的考试是对发表在这个杂志上的一篇综述找错，这篇文章写错了，叫大家找。结果大家傻了，这有名的大杂志怎么会有错，所以就是要有批判精神。另一种你要养成欣赏别人做得好的工作，如到音乐厅去听音乐或到展览馆去欣赏艺术品一样。其实做科学家是很有趣的，政府给你出钱，让你玩，你如同每天在听音乐，每天在看电影一样，那有什么不开心的。
怎样的科学工作是好的科学工作，如果今天我前面所讲的内容你没有听进去的话，那现在讲的内容是最重要的，这是贯穿于你每天的工作之中，你对人家要有这个要求，对自己更要有这样的要求。没有好的工作，再有写作的技巧，也是没用的。怎样的工作算是好的工作？有三个基本要求，缺一不可。其一，必须被公众认为是一个非常重要的科学问题，你一说出来大家都点头这是重要的问题。其二，要有创新的概念，DNA的合成过程大家都知道是重要的，问题是怎样在你的工作中体现出来。在蒲先生的实验室里你写实验设计，蒲先生经常会问你两个问题，第一，你想到的问题，你的竞争对手有没有想到，如果他已经想到，那么就扔垃圾筒。第二，他没有想到，是你想到的问题，但能发表在Nature、Science杂志上吗？虽然科学工作不是以发表Nature、Science为目的，但是你的工作达不到这样高的水平，那也要考虑是否要去垃圾筒。所以我们有好多这样情况，文章投Science被拒绝，投Nature被拒绝，投Nature Neuroscience被拒绝，最后投Journal of Neuroscience也被拒绝了，碰到这样的情况蒲先生会说，你有二个选择，第一垃圾筒，第二你自己拿去，我的名字不要放上去。其三，如有一个非常重要的问题，而且别人想不到的，但能否过得了关，要看结果是不是可靠，结果是否被人信得过。这个问题怎么做呢？过去我在国内学习的时候，有一个我们十分崇拜的人，就是张香桐先生，你去看他的文章，他要阐明一个观点，会从三至五个不同的方面来证明。他有一篇文章，发现下丘脑有一些神经元是痛敏感神经元，为了证明这一点，他工作做得很地道，针刺时放电会不会增加，不痛时放电会不会下降，针刺时，烧烧屁股会不会痛，从方方面面来加以证明。你说他的工作非常innovation或very, very important吧， 也不见得，但结果是非常可信的。我见过有的文章做了一种结果就投出去了，人家不会相信的，特别是重要的文章。我在斯坦福大学有位熟人，我知道我的很多文章在他手里败下阵来。我问他，你是怎样审文章的，他告诉我，他评审有一个基本原则，文章一到手第一反应是拒绝，然后再到文章中去找，找到足够的证据来改变我的拒绝，我才考虑去接受，所以你的实验结果一定要用多种方法、从多种角度，反反复复来证明。这是对得起别人，也对得起你自己。不要过二天人家认为你的文章是错的，你会没面子的，所以结果一定要非常可靠。如果你们的文章能符合这三个要求，进不了最好的杂志，那你来找我（笑）。
其实要做这三点对全世界搞科研工作的人来讲都是件不容易的事情。在中国各种条件都比较差的情况下，我的加上第四点，你做的工作要unique and unusual, 就是要独特非凡。你的科研工作一定要有自己的特色，你要能做出来的东西，人家做不来，而且是unusual的科研工作。举例，我在哥仑比亚大学时，生物系有20多位教授，每年要招20多学生，然后学生可以选教授，选来选去，很多是考虑二个实验室。一个实验室，他做的是非常重要的问题，转录是怎么转录的，他把转录中的二十多个蛋白一个一个都克隆出来，它们之间的相互作用是怎样的，他的工作很过硬，没话可说，而且每篇文章都是很扎扎实实的，过硬的文章，发表层次很高。他的基本要求是，到他实验室去的学生要毕业的话，不管你做多少年，要有三篇第一作者的文章，每篇文章的标准都订得很高，所以这三篇文章的量很重。他的实验室还有个基本情况，美国工作日每周五天，这与国内一样，他说他每天晚上11点钟回家，你如果每天要比他早回家的话，就不要到他实验室去。他的lab meeting是星期天早上8:00, 那正好是睡懒觉时候，一开就是半天。他的实验室是靠埋头苦干，拼命用功，每人进实验室时发一件棉袄，实验室有一个很大的冷库，在冷库里一呆就是半天，纯化蛋白。所以这个实验室训练很扎实，保证你有好的文章，如果想要早毕业没门，至少在实验室里要泡上6~7年，出来保证有好的出路，学生要是雄心勃勃的，会选择他的实验室。如果不想work very hard，你就不要去他的实验室。另一个是蒲慕明先生的实验室，这是截然不同的实验室，平均每三个月换一个题目，有很好的idea， 做不出来就放弃，连续做到第6或7个题目，做顺了，几个月就结题，发个Nature文章。我后来仔细研究了一下这些文章，特点不是靠死打死拼，是靠自己有力的新颖的思想而取胜的，很多东西都是人家想不到的，一旦被你做出来一定是个创新性的工作。后来我与蒲先生谈了这个事情，我说为什么你要选这样题目，而不选辛辛苦苦地去做总会有结果的题目，他说做科学有二种人，一种叫纽约马拉松，纽约马拉松是全世界有名的，一年一次，你要赢这个马拉松比赛，你要very good，要work very hard，拼命练习，肌肉很发达，还要起跑快，每个地方都不能失误。这种科学家叫纽约马拉松式的，本身条件好，又work very hard，而且起步快。第二种叫做纽约导游，导游在纽约或上海都有，一帮人后面跟着，他拿着一面小旗子，他指向哪儿，一帮人就跟到那儿。他认为这方向走错了，再朝另一个方向走，大家跟着他走，他不用跑得很快。这种叫做纽约导游，要做一个另路人，要开创新的，不用跑得很快。最后我引用一句杜甫的诗句：语不惊人誓不休。他每个句子都让人拍案叫绝，句句非常精彩。他不是随随便便就写，也不是天才，但他每次想句子就想跟人家不一样。（未完待续）
本文引用地址： http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=330531
（2002年9月25日在复旦大学上海医学院的讲课录音记录）
我是上医的校友，80年代中期在上医，然后出国多年，很惭愧到上医的机会很少，跟大家没有太多的交流。
今天我讲的题目不太容易讲，第一是本人工作做得也不是非常好，第二是大家对我的期望也过分高了一点，好像来参加我的讲演，就可以在很好的杂志上发表文章，如果有这种期望，我很抱歉，做不到。在讲课前我先问大家一个问题，在座的有多少人已经在英文杂志上发表过文章（课堂上回答发表过的人很少）? 看来相当少，这也难怪，很多学生刚刚进入课题，也许是来凑凑热闹, 看看鲁白是个什么样的怪物，没有关系，反正我是来献丑了 （笑） 。
要写好的文章，最重要问题的不是英文，也不是写作的技巧，而是要有好的科学。研究工作做得好这是最重要的。有一个错误的印象，认为只要我写得好，就可以发表在好的杂志上，这是不对的。要发表好的文章，是非常非常困难的一件事情，最主要的因素是一定要有一流的工作。所以今天我借这机会，主要讲的不是怎样写，而要怎样才能够做好的研究工作。首先，什么样的研究工作是一个好的工作，大家要有一个共识。抱歉，今天我讲的许多内容都是引用英文的，因为网上都有，所以不用抄，不保密，可以下载。怎样的工作是一个好的工作其实很难用简单的语言来概括，这是一个长期积累的工作。我认为，好的研究工作大概可以分为6~7 类：
第一，Major advance in a classic field, 假如说是一个非常经典的学科如组织胚胎学（读医学院的人，都要学），它已经不能再有很大进展时, 突然你有一个重大的突破，这样的工作，应该是相当不错的。比如说胆固醇，大家知道胆固醇一般被认为是坏东西，一个人的胆固醇要控制不能太高，因为它要造成心血管系统的疾病。但如果你突然发现胆固醇的另一个生理功效，那就很了不起。这个例子不是乱举的，在1999 至 2001年中，连续在Science杂志上发表了三篇文章，认为胆固醇可以促进脑神经细胞突触的形成，这就给胆固醇在生理功能的认识带来了一个突破性的进展。你去看他们的工作，实在太简单了，一般的实验室都可以做，为什么大家都想不到？ 一个经典的古老的学科，到了不能再有什么发展的程度时，只有从一个完全不同的角度来看问题， 才能有突破。 突然间胆固醇变成一个非常热门的领域，今天有人认为胆固醇对神经细胞生长突触的形成有作用，明天又有人认为胆固醇怎么样，一下子一个古老经典的学科，有了一个突飞猛进的发展。
第二，New techniques and methods that can be widely used, 我们在做研究工作中经常会发现新的方法和技术。一个技术和方法要被非常广泛地使用,那就是一个很好的工作，甚至可以得诺贝尔奖。PCR 技术是获诺贝尔奖的，PCR 技术发明的当年，一下子就有几十篇文章，后来到处都用PCR，现在已经被非常广泛应用。不过这位发明 PCR 的人，Kary Mullis, 我觉得不怎么样。 他从此就不干科学不干活，整天到海滩去冲浪玩。后来有人祝贺他得了诺贝尔奖，他说此奖早就该给他的了，那是题外话。事实上，应用这么广泛的技术，你几乎可以坐着等诺贝尔奖。还有Patch Clamp，膜片钳技术，有了这个技术,在电生理方面完全改了个样，不仅是神经细胞，还用到心肌细胞等各种各样的细胞，都可以用Patch Clamp技术，来记录电信号变化。发明该技术的人也得了诺贝尔奖。我预测有可能得诺贝尔奖的是人类基因研究中的自动测序技术，应用非常广泛，而且许多工作可以提前好多年完成。这样的技术、方法，可以说是一个非常好的工作。有时候被非常广泛引用的技术性文章，还不一定是发表在Science、Nature杂志上，我们也不能用Science、Nature上发表论文的标准来衡量。比如Patch Clamp技术的文章就是发表在一个你可能都没有听说过的杂志上。
第三，Discoveries with obvious practical implications，过去在NIH有一中国人发表了一篇文章，发现了AIDS virus 的受体。那不得了，艾滋病毒可以进入人类免疫系统的细胞里，找到了受体，显而易见就可以想办法阻止它进入人类的免疫系统细胞, 根本不用去想，应用的前景显而易见。又比如大家知道的老年痴呆症，找到老年痴呆症的基因，这样就有可以及早预防和治疗老年痴呆症，否则无从入手。这样的工作，如果你去看一本Science或Nature杂志的目录，不需要看内容显而易见就知道这工作是重要的。
第四，Conceptual breakthrough, 完全一个新的概念，过去人家不是这样认为的一个概念上的突破。这里我不太谦虚举一个例子，当时我们做神经营养因子引起很大的重视，神经营养因子一直是被认为起着促进神经细胞营养作用的如发育、分化。但从来没有想到神经营养因子可以拿来调控突触传递。突触传递是学习记忆基本的细胞基础，我们发现神经营养因子可以调控脑内突触的可塑性，最终它也许可以调控学习记忆。这是我们96年发现的，当时被认为这是一个完全的新概念，当然现在已经被证实，逐渐开始想要应用到临床上，而且在这领域进展很快。这样一个概念方面突破，也是一个比较好的工作。
第五，Challenge to traditional views, break dogma，dogma是教课书已经建立一个理论体系，你要能够打破它，证明是错的，就很了不起。 这与上面讲的是对应的，一个是能提出一个新的概念，另外是打破一个旧的观念，就是说我要提出反对意见，原来的概念有问题，对它提出挑战，提出这样的问题，也是一个很好的工作。举一个例子，我在90年代做博士后时，受了蒲慕明先生（现任中科院神经科学研究所外籍所长）很大的影响，他是我的老师, 我在做博士后时受了他很大的影响，今天讲内容很多都是来自于蒲先生的影响。我就是从他身上学了非常多的怎样做好的科学工作，他是非常杰出的科学家。举个例子，我去美国没多久，实验室来了一位俄国的博士后，他是学物理的。当时实验室的仪器大家都占满了在用，他没有仪器做实验。所以蒲先生就拿了一本教科书让他看看，说我们现在没有时间同你讨论课题。 他说我是来做实验的，来做重大发现的，你怎么让我看教科书，还是给我一个题目做实验吧。蒲先生说，你有什么题目，他说我问你呢，你是导师，你要告诉我做什么题目。蒲先生说你没有题目，那你来干什么？那就这样吧，你看看教科书，看看哪里有错，自己想个题目。 然后蒲先生拿了一本《细胞生物学》给他，让他找错，三个星期后再谈。结果他天天在看，三个星期后蒲先生与他谈，问他看出什么来了没有，那位博士后说，我看是全对的。蒲先生说，教科书不一定是完全正确的，不要去相信权威，其实教科书上每一个概念，都是基于一到二个基本实验或一二篇文章。你要想不出来的话，那我来给你想。大家都知道神经细胞的轴突，会生长出来，一个中学生就可以想象的问题，你要神经细胞越长越长，一定要有新的东西加进去，大家知道细胞有细胞膜，神经细胞要长，肯定要有细胞膜加进去，那细胞膜从那儿来的，这是一个基本问题，教科书上讲，在长的时候，细胞里面有囊泡，这囊泡上面有膜，当囊泡到达轴突最前端的地方，它一融合fuse，膜就加上去了。也就是说膜是在轴突最前面的地方加上去的，这是教科书上的定论。蒲先生说，这个定论在教科书上就凭了一篇文章，做了一个实验，说是看到膜是在轴突最前面，囊泡一fuse就加上去了。我们可以试一下这种观点是不是对的，然后浦先生就给了这位博士后一台给中学生看的，很差的小显微镜。这位博士后就把显微镜放在自己的办公桌上，拿了一碟培养的神经细胞器皿看。看了大概一两个月，看完以后他就开始写paper, 我说你有这么容易吗？然后再过了三个月左右，拿了台好一点的显微镜，加了荧光打一打，做了一些非常简单的实验，真的就准备投稿了。我说你准备投那里，他说Science，我说就这玩意儿也可以投Science吗？他说是蒲先生让我投的。再过几个月，他说我的paper接受了。这下我傻眼了，在这样的显微镜下看看写出来的文章居然会被Science接受? 请你给我讲讲，为什么这种工作可以发表在Science杂志上。他说这个实验非常简单，这是一个神经细胞，这里是细胞核，里面有囊泡，过去教科书上说囊泡在轴突最前端融合，轴突就变长了，越长越长。他说在细胞培养皿里面有灰尘样脏东西，有时候灰尘粘在轴突上，你可以找到一个轴突上这里粘一个，那里粘一个，要是膜的囊泡不是在最前端融合，而是在两个灰尘点之间融合，那么两个灰尘点间的距离也可以增长，他每过五分钟去量一量两个灰尘间的距离，发现两点之间的距离慢慢地增大了。后来我想了想他为什么会发表在Science杂志，主要是打破了传统观念，不是说教科书上的不对，而是也有例外。
第六，opening up new area,开创了一个崭新的领域，也是从一个小事情做起，举一个例子细胞凋亡现象的发现，细胞凋亡这是个很大的领域，发现这现象的几位科学家在今后哪一年给他们诺贝尔奖是肯定的。这样的一个领域，他们在发表第一、二篇文章的时候，提出了一个新的概念，开创了一个新的领域。原来认为细胞死亡是由于受伤等引起的被动过程，新的概念认为细胞的死亡不是一个被动的过程，而是一个主动的过程。因为生物个体需要某些细胞去死亡，某些细胞故意要去死亡，这就是一个主动过程。这概念一提出，许多工作就在此基础上开展，开创了一个崭新的领域。
在讲完什么样的工作是好的工作后，再讲讲什么样的工作是不好的工作。我平时做很多杂志的评审工作，很多文章拿来给我评审，看的文章很多，总结出来几点，什么样的工作是不好的工作。
第一，Horizontal growth，叫做横向长，这类文章在国内很多。如果一个人，要横着长怎么也不会好看 （笑）。举例，你在大鼠上得到一个发现，那我在小鼠上也做一下，也有同样的发现，这就没有创新意义。这个例子有点过分，当然如果你是在老鼠身上做，而在人身上从来没有做过，我来做一下，那应该也是有意义的。
第二，Filling gaps，有人发现了A，猜想A会到B，有人发现了C，你就在中间证实一下A是通过B到C的。这样的发现，也不是说不可以发表文章，但这种文章不会在很出色的杂志上发表，因为杂志的编委一看这种文章就认为是一种Filling gaps。举例，已知EGF可以激活JNK，JNK可以造成C-Jun的表达，假如你发表一篇文章去说EGF可以促进C-Jun的表达，那人家已经知道JNK可以促进C-Jun的表达，EGF可以激活JNK，当然如果人家没有做出来，这也是一种发现，但这种发现不是那么exciting，这类文章属于填补空缺的文章。
第三，Working out details，有人把大的框架已经搞出来了，你把细节再搞清楚的文章，一般不会是特别好的文章。我今天讲的不是坏文章，那我提也不提，只是讲这类文章还可以在二流或三流杂志上发表，这是与前面讲的好的工作有个反差。举例，发现一个NO（一氧化氮）是个很重要的信号分子，发现者也得了诺贝尔奖。NO能产生cGMP，然后你做了一篇文章，说是用多少时间，怎样的浓度，使NO产生cGMP，这类工作总是要有人去做，但这不会是一个最重要的贡献。
第四，Support existing idea, “me too”，这类文章很多，有些人文献看得很多，而且手脚特别快，等你的文章在Science、Nature上一发表，他马上跟上一篇“me too”，你会，他也会。举例，EGF受体吞噬时，需要dynamin, 已在Science杂志上发表，有人马上发表PDGF受体也是需要dynamin，其实EGF-R与PDGF-R虽然受体完全不一样，但都是个酪氨酸酶的受体，这两个受体，你猜猜就可以知道。这种工作可以发表，但不会发表在最好的杂志，除非它在PDGF研究领域中有特殊意义。
第五，Follow up，有人在前面已经发表了，我在后面跟上。举例，CREB是一个很重要的转录因子，它可以结合到DNA的一个成分上，这个成分叫CRE，这是一个很重大的发现，CREB可以结合到CRE，过二天他也发表一篇文章，一共需要几个base，第一从哪里开始，最后到哪里结束，这里面到底要几个碱基，A要多少个，要换掉的话binding就会不好。这种工作不是完全不重要，但属于Follow up。
第六，Incomplete study, preliminary，这类文章最令人讨厌，国内这样的文章很多，欧洲也多，还有日本。做了二个图或四个图，有这么一点点的现象，故事还没有讲完，马上就送去发表。这类文章在二三流杂志也不会拒绝，总归是一个发现。这种把故事讲了一半，你把现象搞掉了，使得人家也不能去做一个完整的工作。我觉得这种文章是阻碍了科学的发展，就象写小说一样，你写了第一节，让别人去写第二、第三节，人家不会愿意去做。我是很讨厌这类文章的，碰到这种文章，我做审稿时会让他继续去做，但不会拒绝，否则他会去投别的杂志。我会开个清单1，2，3，4,….，对他说，等你把这些工作全部做完，也会出一篇不错的文章。我经常用这种方式来对待这类文章。在日本，在中国，很多人在压力之下，都要在SCI几点几分杂志上发表文章，才可以拿博士学位。
在座的各位都是研究生，通过这堂课，要逐渐地学会培养自己对科学的欣赏能力。现在谈一谈怎样阅读科学文章。有谁能告诉我，你们是怎样读文章的（课堂上，有的说，先读题目和摘要；有的说，先看材料和方法，再看结果；有的说，先看结果），我在读研究生一年级的时候，一周上二堂分子生物学，二堂生化课。老师在每次讲课时都给我们开一个十几篇文章目录，这些文章并不是短文章，都是很长的文章，每堂课前，我们先把文章拷贝好，然后用荧光笔把重要的内容画好。给我们上课的教授，教我们一个方法，是哈佛大学Walter Gilbert发明的，Gilbert应发明DNA序列测试法，得过诺贝尔奖。他在给本科生讲课时说，你们是怎样读Paper的，会读Paper是你一辈子受用的事情，这Paper不能够先看序言、方法，然后结果，即化时间又给它牵着鼻子走，这是很可怕的。写文章的人就是要牵着你的鼻子看他的文章，让你去相信他写的东西，但你先不要去相信他，拿到文章后，先看题目、摘要，然后就去看图1，因为结果都在图里，不要借助任何帮助的情况下，先给图1下一个你自己的结论，然后再看图2，也下个结论，等到你把几个图都看完以后，再下个结论，然后去看文章，结果会发现你的结论经常与作者的结论不一样，二个不一样的结论，那总有一个是错的，这时再去看文章，是你的错，还是他的错，也许你没有看清楚那是你的错，也许是他的解释错，这样的话，你的收获是很大的，而且速度也很快，不会被他牵着鼻子走。我评审文章一般不看讨论，因为有误导现象，专门领着你去上他的圈套，所以看Paper，首先了解他要探讨怎样一个问题，这是一个大框架，以及问题的重要性，假如是个吹毛求痴的小问题，who cares。然后用的实验方法是否能够回答这个问题，如一个分子在细胞里面是怎么动的，用光学显微镜是没法看的，这肯定是胡说八道。一篇文章一定要有它的闪光的思想，如在一篇文章中有出人意料的新观点，而且新的观点是否有实验结果来支持，如果实验结果没有支持新的观点，那样的文章要被拒绝。但是很多这样的文章也照样发表，所以你自己不一定要相信作者的观点，自己要有自己的想法。
下面我想说，希望你们养成这样一个习惯，每周阅读CNS,你们知道CNS是什么意思，有人说是中枢神经系统（课堂上引起哄笑）。CNS是Cell、Nature、Science, CNS 每周出一期，要养成一个习惯浏览一下文章的目录。我经常会问自己，为什么这篇文章会发表在CNS杂志上，如果能坚持一个学期下来，你必定会有很大的收益。我这个习惯是在读研究生时养成的，每周我与几位同学一起网上浏览，这周Nature、Science上发表了哪些文章，当然很多东西你不懂，偶尔有一个东西你懂，你就会问为什么它可以发表在Nature、Science上，久而久之，你就养成两个习惯，一个是批判精神，很多已经发表在Nature、Science上的文章，都有漏洞，所以要学会批判。过去我念书的时候，老师讲要是能找出论文的错误，你就及格了。有一次生化考试，内容是对发表在Scientific American杂志上的一篇文章找错误，Scientific American的文章往往是一个非常成熟的工作，一位非常有名的科学家写在这个杂志上的文章，我们的考试是对发表在这个杂志上的一篇综述找错，这篇文章写错了，叫大家找。结果大家傻了，这有名的大杂志怎么会有错，所以就是要有批判精神。另一种你要养成欣赏别人做得好的工作，如到音乐厅去听音乐或到展览馆去欣赏艺术品一样。其实做科学家是很有趣的，政府给你出钱，让你玩，你如同每天在听音乐，每天在看电影一样，那有什么不开心的。
怎样的科学工作是好的科学工作，如果今天我前面所讲的内容你没有听进去的话，那现在讲的内容是最重要的，这是贯穿于你每天的工作之中，你对人家要有这个要求，对自己更要有这样的要求。没有好的工作，再有写作的技巧，也是没用的。怎样的工作算是好的工作？有三个基本要求，缺一不可。其一，必须被公众认为是一个非常重要的科学问题，你一说出来大家都点头这是重要的问题。其二，要有创新的概念，DNA的合成过程大家都知道是重要的，问题是怎样在你的工作中体现出来。在蒲先生的实验室里你写实验设计，蒲先生经常会问你两个问题，第一，你想到的问题，你的竞争对手有没有想到，如果他已经想到，那么就扔垃圾筒。第二，他没有想到，是你想到的问题，但能发表在Nature、Science杂志上吗？虽然科学工作不是以发表Nature、Science为目的，但是你的工作达不到这样高的水平，那也要考虑是否要去垃圾筒。所以我们有好多这样情况，文章投Science被拒绝，投Nature被拒绝，投Nature Neuroscience被拒绝，最后投Journal of Neuroscience也被拒绝了，碰到这样的情况蒲先生会说，你有二个选择，第一垃圾筒，第二你自己拿去，我的名字不要放上去。其三，如有一个非常重要的问题，而且别人想不到的，但能否过得了关，要看结果是不是可靠，结果是否被人信得过。这个问题怎么做呢？过去我在国内学习的时候，有一个我们十分崇拜的人，就是张香桐先生，你去看他的文章，他要阐明一个观点，会从三至五个不同的方面来证明。他有一篇文章，发现下丘脑有一些神经元是痛敏感神经元，为了证明这一点，他工作做得很地道，针刺时放电会不会增加，不痛时放电会不会下降，针刺时，烧烧屁股会不会痛，从方方面面来加以证明。你说他的工作非常innovation或very, very important吧， 也不见得，但结果是非常可信的。我见过有的文章做了一种结果就投出去了，人家不会相信的，特别是重要的文章。我在斯坦福大学有位熟人，我知道我的很多文章在他手里败下阵来。我问他，你是怎样审文章的，他告诉我，他评审有一个基本原则，文章一到手第一反应是拒绝，然后再到文章中去找，找到足够的证据来改变我的拒绝，我才考虑去接受，所以你的实验结果一定要用多种方法、从多种角度，反反复复来证明。这是对得起别人，也对得起你自己。不要过二天人家认为你的文章是错的，你会没面子的，所以结果一定要非常可靠。如果你们的文章能符合这三个要求，进不了最好的杂志，那你来找我（笑）。
其实要做这三点对全世界搞科研工作的人来讲都是件不容易的事情。在中国各种条件都比较差的情况下，我的加上第四点，你做的工作要unique and unusual, 就是要独特非凡。你的科研工作一定要有自己的特色，你要能做出来的东西，人家做不来，而且是unusual的科研工作。举例，我在哥仑比亚大学时，生物系有20多位教授，每年要招20多学生，然后学生可以选教授，选来选去，很多是考虑二个实验室。一个实验室，他做的是非常重要的问题，转录是怎么转录的，他把转录中的二十多个蛋白一个一个都克隆出来，它们之间的相互作用是怎样的，他的工作很过硬，没话可说，而且每篇文章都是很扎扎实实的，过硬的文章，发表层次很高。他的基本要求是，到他实验室去的学生要毕业的话，不管你做多少年，要有三篇第一作者的文章，每篇文章的标准都订得很高，所以这三篇文章的量很重。他的实验室还有个基本情况，美国工作日每周五天，这与国内一样，他说他每天晚上11点钟回家，你如果每天要比他早回家的话，就不要到他实验室去。他的lab meeting是星期天早上8:00, 那正好是睡懒觉时候，一开就是半天。他的实验室是靠埋头苦干，拼命用功，每人进实验室时发一件棉袄，实验室有一个很大的冷库，在冷库里一呆就是半天，纯化蛋白。所以这个实验室训练很扎实，保证你有好的文章，如果想要早毕业没门，至少在实验室里要泡上6~7年，出来保证有好的出路，学生要是雄心勃勃的，会选择他的实验室。如果不想work very hard，你就不要去他的实验室。另一个是蒲慕明先生的实验室，这是截然不同的实验室，平均每三个月换一个题目，有很好的idea， 做不出来就放弃，连续做到第6或7个题目，做顺了，几个月就结题，发个Nature文章。我后来仔细研究了一下这些文章，特点不是靠死打死拼，是靠自己有力的新颖的思想而取胜的，很多东西都是人家想不到的，一旦被你做出来一定是个创新性的工作。后来我与蒲先生谈了这个事情，我说为什么你要选这样题目，而不选辛辛苦苦地去做总会有结果的题目，他说做科学有二种人，一种叫纽约马拉松，纽约马拉松是全世界有名的，一年一次，你要赢这个马拉松比赛，你要very good，要work very hard，拼命练习，肌肉很发达，还要起跑快，每个地方都不能失误。这种科学家叫纽约马拉松式的，本身条件好，又work very hard，而且起步快。第二种叫做纽约导游，导游在纽约或上海都有，一帮人后面跟着，他拿着一面小旗子，他指向哪儿，一帮人就跟到那儿。他认为这方向走错了，再朝另一个方向走，大家跟着他走，他不用跑得很快。这种叫做纽约导游，要做一个另路人，要开创新的，不用跑得很快。最后我引用一句杜甫的诗句：语不惊人誓不休。他每个句子都让人拍案叫绝，句句非常精彩。他不是随随便便就写，也不是天才，但他每次想句子就想跟人家不一样。（未完待续）
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