猫传染性腹膜炎治疗（gc376和gs441524）的最新研究进展综述
猫传染性腹膜炎是临床上一种高致命性的传染性疾病，因其致死率高，其治疗一直是国内外的研究热点。本文将概述猫传染性腹膜炎的临床症状及诊断，同时总结目前临床常见的治疗方案，并着重探讨使用特异性抑制病毒复制的药物治疗猫传染性腹膜炎的有效性和安全性。
1、综述
猫传染性腹膜炎(FIP)是由猫冠状病毒(FCoV)感染引起的，是具有高度致命性的传染性疾病。猫冠状病毒是一种非常常见的病原体，单猫环境的血清感染率为12-16%，多猫环境的血清感染率为24-87%。病原通常通过粪-口途径传播，并引起两种疾病形式，一种是暂时或持久的肠道疾病，另一种是致命的FIP。导致肠道临床表现的病毒被称为“猫肠道冠状病毒”(FECV)，而导致FIP的病毒被称为“猫传染性腹膜炎病毒”(FIPV) 。任何年龄和品种的猫都可能发生FIP，但70%发生在2岁以下的纯种猫中。多猫环境（动物收容所、猫舍等）更常见FCoV的感染。
FIP的发生受多种因素影响，包括病毒毒力，猫的生活环境和身体状况等。目前认为FIP的发病机制是由冠状病毒的突变引起。大部分的FIP是由于猫处于高压力环境而诱发，如果是多猫家庭建议给猫咪提供低压力环境，可以尝试使用猫的信息素。FCoV不耐高温，且容易被大多数家用消毒剂杀灭。
2、临床症状
大多数感染I的猫只表现出轻微的临床症状，但有5-12%的猫会发展为FIP而出现比较严重的临床症状。FIP的病变特征为全身性血管炎和/或脓性肉芽肿，临床症状取决于受影响的器官。FIP常见的病变部位有浆膜、肾脏、肠系膜淋巴结、脑、眼、肝脏、脾和肺等，导致的临床症状包括腹水、呼吸困难、葡萄膜炎、共济失调和癫痫发作。患猫还可能出现持续性发热、嗜睡、厌食、黄疸、阴囊增大和体重减轻等非特异性表现。
FIP主要有两种形式：渗出型(湿性)和非渗出型(干性)。渗出型FIP涉及浆膜炎症和液体渗出，存活时间为数天至数周，非渗出型FIP主要的病变为血管周围血管炎，存活时间数周至数月。部分患猫可能是干-湿性传腹，尸检提示浆膜和血管都出现病变。两种类型的FIP都是致命的，但相比于非渗出型FIP，渗出型FIP更常见，约占60%-70%的病例，且进展更快。通常情况下，干性FIP的猫可能会出现眼部或神经症状，患猫可能会失明、瘫痪。
3、诊断
因为多样的临床症状使得FIP较难诊断，尤其非渗出型的FIP，因其病程较缓、涉及组织器官多且特异性较低使得诊断更加困难。然而，结合病史、临床症状和实验室检查，在大多数情况下都能做出相对可靠的诊断。
患猫实验室检查血常规和生化可能出现的异常包括：轻度至中度非再生性贫血、小红细胞血症、淋巴细胞减少症、中性粒细胞增多症(伴或不伴有核左移)、高胆红素血症、高球蛋白血症、低白蛋白血症和白球比小于0.8。
渗出型FIP会有渗出液，典型的FIP渗出液是黄色的，透明或混浊，粘稠，且渗出液化验一般蛋白含量高（> 35g / L），有核细胞成份少（<5000个有核细胞/μL）。渗出液细胞成份主要是巨噬细胞和嗜中性粒细胞。可以在渗出液中检测到白蛋白、球蛋白，如果渗出物白球比小于0.4高度提示FIP。
除上述非特异性检查外，还可以对患猫进行免疫组织化学和逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)来检测FCoV；其中免疫组织化学因阳性检出率高被认为是检测FIP的金标准。免疫组织化学可以选择病变的组织和渗出液/脑脊液中的巨噬细胞进行检测，但因为选择样本的不同可能会出现假阴性的结果，如细针抽吸（FNA）或tru-cut活检样本中病变组织过少，或渗出液/脑脊液中巨噬细胞携带的病毒量过少。逆转录聚合酶链反应能够检测各种临床样本中FCoV 的RNA，可以选择渗出液、脑脊液、病变组织进行检测，是诊断有渗出或神经症状FIP的一种有效方法，但也必须谨慎使用，需要结合患猫病史和临床症状综合判读。也可以进行测序检测突变基因位点，但因基因突变并非FIPV特有，故临床上不推荐在RT-RCR外单独进行基因测序。
另外，市场上有检测血清/渗出液/脑脊液的FOCV的抗体试剂盒用于诊断FIP，但临床上不推荐使用，因为在健康的FCoV感染猫中经常发现阳性结果，而在患有FIP的猫中可能出现阴性结果。
4、治疗
关于FIP的治疗研究非常久远，早在上世纪60年代就有文献报导对高度怀疑FIP的猫咪使用糖皮质药物、青霉素和链霉素进行治疗。关于FIP治疗的文献报导很多，研究对象包括糖皮质激素、利巴韦林、干扰素-α、干扰素-ω、泰乐菌素等。目前关于FIP的治疗研究主要包括免疫抑制剂、抗病毒药、免疫调节药物，最新的研究热点是抗病毒药3c蛋白酶抑制剂和核苷类似物。
4.1免疫抑制药
目前用于FIP的免疫抑制药物主要包括糖皮质激素、环磷酰胺、氯霉素和水杨酸等。
糖皮质激素被广泛用于抑制与FIP相关的炎症反应，可能可以延长患猫的生存时间，但目前尚没有明确的研究证明其有效性。其它的免疫抑制药物包括氯霉素、环磷酰胺和水杨酸，其有效性也没有得到证实。有研究表明环孢素在体外具有抑制FCoV的作用，但因为在猫上的毒副作用，不推荐使用。也有研究提出甲基黄嘌呤衍生物丙烯酰苯胺可以通过抑制促炎细胞因子来辅助治疗FIP，但有研究表明其对生存时间和生活质量并没有显著改善。
4.2抗病毒药
利巴韦林广泛应用于犬猫的抗病毒感染，且已被证明可以在体外阻止FCoV复制，但Weiss, R.C等人研究发现患猫使用利巴韦林后出现更严重的临床症状同时存活时间更短，故现在已不建议在FIP猫上使用利巴韦林。
现在新出现的两类抗病毒药为3c蛋白酶抑制剂和核苷类似物，尤其是核苷酸类似物GS-44152，因其副作用小、安全性高已成为目前治疗FIP的研究热点。
4.2.1 3C蛋白酶抑制剂
冠状病毒具有3c蛋白酶，3c蛋白酶是一种半胱氨酸蛋白酶，负责病毒大部分多聚蛋白前体的切割、加工成熟蛋白。
蛋白酶抑制剂GC3-76的作用机理是阻断病毒蛋白酶的切割进而抑制病毒的复制。虽然目前国内没有已发表的文献在证实GC-376治疗FIP的有效性，但在国外已经有文献报导其治疗功效，同时国内也有使用的案例。目前推荐的使用剂量是15mg/kg，SC，一天2次，连续使用12周以上。
GC-376使用可能出现的副作用包括：①局部注射部位反应，如注射部位疼痛、溃烂、增厚、钙化及脱毛等；②系统性药物反应：可能影响幼龄动物牙齿的生长发育，出现乳齿未脱，乳齿脱落延迟，恒齿小等情况；③可能会出现耐药性。
4.2.2核苷酸类似物
GS-441524是一种核苷类似物，主要干扰病毒RNA转录过程。GS-441524在细胞内通过细胞激酶磷酸化为核苷一磷酸（NMP），接着转变成具有活性的三磷酸代谢物（NTP结构类似物）。在病毒RNA合成中，活性NTP结构类似物充当天然三磷酸核苷的竞争物与天然核苷（ATP、TTP、CTP、GTP）竞争参与RNA的转录，当转录产物中插入GS-441524分子，转录将提前终止，进而抑制病毒RNA转录过程。
目前国内也没有已发表的文献报导GS-441524对FIP的治疗功效，但国外已有相关的报导。Niels C Pedersen等研究表明GS-441524对猫自然感染FIP是安全且有效的，推荐的使用剂量是4mg/kg，SC，每天1次，至少使用12周。且安全性良好，基本没有明显不良反应。同时发现GS-441524能通过血眼屏障、血脑屏障到达眼部、中枢神经系统。
与GC376相比，GS-441524的治疗效果可能更加理想，使用的剂量更少，治疗周期更短。不过总体而言，3c蛋白抑制剂GC-376和核苷类似物GS-441524在国内相关研究均还不足，对自然感染FIP的治疗效果还需要进一步的实验证实。
4.3免疫调节药物
免疫调节药物广泛应用于FIP猫，常见的免疫调节药物包括泰乐菌素、干扰素-α和干扰素-ω等。临床上一般不单独使用免疫调节药物，而是联合免疫抑制药物一起使用。泰乐菌素为大环内酯类抗生素，具有一定的免疫调节作用，但目前的研究表明对于FIP的治疗效果不确实。有研究报导将干扰素-α用于FIP的猫，患猫的生存时间并没有延长。
干扰素-ω有抑制FCoV体外复制的作用，Ishida等人使用干扰素-ω、糖皮质激素和支持治疗高度怀疑为FIP的患猫，可明显延长生存时间，但患猫并没有确诊为FIP且没有对照组对比，故无法确认干扰素-ω在FIP的治疗效果。
聚异戊二烯基是一种较新的免疫刺激剂，有可能对FIP有效，不过还需要更进一步的研究。
4.4其它治疗
除了上述的免疫抑制药物、抗病毒药等治疗外，还应当对患猫进行支持治疗，包括输液纠正脱水，输蛋白纠正低蛋白，以及留置鼻饲管保证营养的供应等。同时对于湿性FIP，如胸水/腹水已影响患猫呼吸时需及时抽出液体。
另外，应该尽量为患猫提供好的喂养环境。因FIP多由猫处于高压环境诱发，故需要尽量避免猫出现应激并为患猫提供舒适的环境，故在条件允许的情况下可选择在家治疗而不是住院治疗。如果在无法避免住院治疗，可以为猫提供纸箱等以便患猫躲藏。
5、总结
虽然目前关于FIP的治疗研究非常多，但有效的治疗方案仍在研究阶段，同时治疗的费用高昂，故预防FIP的发生显得尤为重要。目前在国外已有商业化的FCoV滴鼻疫苗，可用于16周龄以上的幼猫，能有效降低FIP的发病几率。另外，做好环境管理也有利于减轻FIP的发生几率。因病原通常通过粪-口接触途径进行传播，及时隔离病猫，尽量避免健康猫与病猫直接接触也能避免病原的传播；同时，对于猫舍，需要做好猫舍卫生环境，保持一定的温度和湿度，做好消毒工作，减少病毒传播；避免过度拥挤，保持猫舍里空气流通；对于多猫家庭，需要避免猫过于应激，可通过给与信息素改善猫与猫之间的关系。另外，新型药物的出现，如3c蛋白酶抑制剂和核苷酸类似物，也给FIP患猫带来新的希望。
虽然国内目前没有关于3c蛋白酶抑制剂和核苷酸类似物治疗FIP功效的报导，但随着国内使用案例的增多，相信相关研究会越来越多。另外，国内商业化FCoV疫苗的研发和推广用于预防FIP的发生也显得尤为重要。
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