从2019 NCCN前列腺癌指南看转移性前列腺癌的优化治疗策略

以阿比特龙为代表的新型内分泌药物，在前列腺癌国际指南中占据了越来越重要的位置。

2019年4月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了前列腺癌诊疗指南2019.V2版。指南更新主要涉及前列腺癌的诊断、风险分层、手术治疗、药物治疗等多方面的内容。

晚期前列腺癌的药物治疗一直是泌尿科医生和肿瘤科医生关注的焦点，这是由于与欧美国家初诊时多为临床局限型前列腺癌不同，我国前列癌患者确诊时近70%已是局部晚期或广泛转移，而雄激素剥夺治疗（ADT）的基础治疗方案并不能满足大部分患者的治疗需求，随着治疗药物、治疗策略越来越多，寻找转移性前列腺癌（mPC）的最佳药物治疗方案也是临床的迫切需求。

此次，指南中对于mPC治疗有了更加清晰的推荐，在指导临床治疗方面有很高的参考价值。

新型内分泌药物阿比特龙获权威指南认可

▍NCCN指南2019.V2对于mHSPC治疗的推荐建议

NCCN前列腺癌指南 2019.V2版中，对于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗推荐做出了明显变更（具体见图1）：

• 基于LATITUDE研究，NCCN前列腺癌指南2018 V2版就将阿比特龙联合泼尼松+ADT方案推荐用于所有类型的mHSPC患者的临床治疗（1类证据）。在NCCN前列腺癌指南2019.V2版指南中，维持了对阿比特龙联合泼尼松+ADT的1类证据推荐；
• 维持阿比特龙联合甲泼尼龙+ADT的方案作为mHSPC患者的补充治疗推荐（证据等级2B）；
• ADT+多西他赛治疗方案仅被推荐用于高肿瘤负荷的mHSPC患者。

图1：NCCN指南中mHSPC治疗推荐

▍NCCN指南2019.V2版对于mCRPC治疗的建议

指南对于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）建议需先根据患者的病理类型（腺癌、小细胞癌或神经内分泌肿瘤）分类以及患者是否存在内脏转移的情况，再进一步选择治疗策略。

对于小细胞癌或神经内分泌肿瘤这两种病理类型的患者，指南仍保持了依托泊苷联合铂类等含铂联合化疗方案的推荐；而对于病理类型为腺癌的mCRPC治疗推荐上，对患者内脏转移情况做出区分后，指南对于mCRPC一、二线治疗建议中，以阿比特龙为代表的新型内分泌治疗药物占据了重要的地位（具体见图2、3）：

• mCRPC一线治疗：基于COU-AA-302研究的有力支持，阿比特龙联合泼尼松治疗被推荐用作不伴/伴内脏转移mCRPC患者一线治疗方案，在无内脏转的患者中是1类证据推荐；
• mCRPC二线及后线的治疗：首先需根据既往是否接受过阿比特龙等新型内分泌治疗或化疗作为治疗决策的依据——其中对于既往未接受过新型内分泌治疗的患者，以阿比特龙联合泼尼松为代表的新型内分泌治疗药物作为二线治疗均为1类证据推荐。

图2：无内脏转移mCRPC的治疗推荐

图3：伴内脏转移mCRPC的治疗推荐

两大研究奠定阿比特龙在指南中的重磅地位

阿比特龙是一种高效、选择性、不可逆的CYP17酶抑制剂，可作用于全身多个雄激素生成位点。除睾丸外，还可以阻断肾上腺以及前列腺肿瘤组织的雄激素生成，全方位抑制雄激素，从而达到有效控制前列腺肿瘤的目的。

近年来，已有多项大型研究结果证实阿比特龙在mPC治疗中的显著获益，NCCN指南对于阿比特龙推荐地位的提升也离不开大型循证研究的推动。

▍LATITUDE研究：阿比特龙联合泼尼松+ADT方案为mHSPC带来全面获益

LATITUDE是一项随机双盲Ⅲ期研究，纳入1199例高危（符合2-3个高风险标准：Gleason评分≥8、出现≥3处骨转移、出现内脏转移）mHSPC患者，随机分组为ADT+阿比特龙+泼尼松组（n=597）或ADT+安慰剂组（n=602），主要终点为OS（总生存）、rPFS（影像学无进展生存），中位随访51.8个月。今年2月，LATITUDE研究的最终分析结果在美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）上得以公布。

结果显示：相比对照组，阿比特龙使高危mHSPC患者中位OS显著延长至53.3个月（ vs. 对照组36.5个月），死亡风险降低34％（95%CI 0.56-0.78，p＜0.0001）；阿比特龙还可使rPFS延长至33.0个月（ vs.对照组14.8个月），显著降低影像学进展或死亡风险54%（95%CI 0.39-0.54，p＜0.0001）。（具体见图4、5）

图4 阿比特龙联合泼尼松+ADT组死亡风险显著降低34％

图5 高肿瘤负荷组使用阿比特龙联合泼尼松+ADT延长rPFS 至33.0个月

此外，除了疗效外，还需要同时兼顾患者的症状和生活质量，达到疗效和生活质量的双重获益。近年来PRO（患者报告的临床结局）数据评估已经成为大型随机对照临床研究的重要研究终点之一。阿比特龙治疗可以显著延缓疼痛、疲乏进展，延长或维持至生活质量下降的时间，持续改善总体健康状况，推迟症状性骨相关事件发生和化疗类药物的应用，PRO数据提示，相比ADT治疗，阿比特龙+ADT联合治疗可以显著改善患者的生活质量（图6）。

图6 阿比特龙延缓FACT-P总体评分恶化

（注：FACT-P问卷包括一般肿瘤治疗的生活质量和PC特异生活质量评估）

▍COU-AA-301/302研究：阿比特龙联合方案治疗mCRPC得到一致认可

COU-AA-302是一项多中心、双盲、随机、对照的III期研究，纳入1088例进展性mCRPC、无既往化疗史的患者，比较阿比特龙联合泼尼松与安慰剂联合泼尼松的疗效。结果显示，相比安慰剂联合泼尼松组，未经化疗的mCRPC患者联合阿比特龙和泼尼松治疗可显著延长患者中位生存至34.7个月；同时可减轻mCRPC患者的疼痛和骨相关事件，并显著推迟阿片类药物及化疗应用时间，为患者带来显著获益。

图7 未经化疗的mCRPC患者使用阿比特龙+泼尼松中位OS达34.7个月

同时， COU-AA-302研究事后分析发现，对于早期侵袭性较低、未接受过化疗的mCRPC患者，使用阿比特龙片联合泼尼松治疗，对比安慰剂联合泼尼松，将OS延长了 11.8 个月（53.6个月 vs41.8个月；HR=0.61）（见图8）。同时，在延缓疾病进展、控制癌痛和治疗持续时间方面均有获益。这就证明了在mCRPC中，越早应用阿比特龙，患者可获得的临床获益越大。

图8 早期侵袭较低、未经化疗的mCRPC患者使用阿比特龙+泼尼松治疗中位OS达53.6个月

另一方面，使用多西他赛化疗后进展的mCRPC患者中，阿比特龙联合方案也同样有良好的疗效。COU-AA-301研究结果显示，在1195例既往接受过多西他赛化疗后进展的mCRPC患者中，与安慰剂联合泼尼松的治疗方案相比，阿比特龙联合泼尼松可以延长OS 4.6个月（15.8个月 vs 11.2个月），同时显著改善了患者生活质量。

从指南变化看未来mPC治疗策略的趋势

临床数据显示，mPC患者的5年生存率仅为30%，约16个月进展为去势抵抗。而作为前列腺癌病程的终末期，mCRPC患者的预后更差，未接受任何延长生存治疗的自然病程的患者，中位生存期仅为12.3个月。传统内分泌治疗对于mPC，尤其是对高危mPC的疗效存在很大局限。近些年，随着诊疗技术的提升，以阿比特龙为代表的新型内分泌药物，既延长了患者的生存时间，也兼顾了患者的生活质量，因此我们看到指南也有了相应的变化。

基于LATITUDE等多项研究结果， NCCN 前列腺癌2018 V2版更新中便以1类证据推荐ADT联合阿比特龙用于mHSPC患者的临床治疗。欧洲泌尿外科协会（EAU）指南2017年以1A类证据推荐联合阿比特龙用于所有适合的mHSPC患者。同样的， 今年NCCN 前列腺癌指南在mHSPC治疗推荐中也给予了阿比特龙一致认同。 另外，基于COU-AA-301和COU-AA-302研究的结果，国内外多个指南中早就被推荐为mCRPC一线治疗方案之一。

综合看来，阿比特龙在多个国际权威指南中都占据着重要地位，而指南推荐地位的提升也代表着未来治疗趋势的变化，我们期待未来阿比特龙将为更多前列腺癌患者带去更优的治疗选择。

专家点评1

mPC患者的5年生存率仅为30%，传统内分泌治疗下mHSPC不到16个月进展为去势抵抗。LATITUDE研究中对照组（ADT治疗组）提示高危mHSPC患者ADT治疗中位至PSA进展时间仅7.4月，可见传统内分泌治疗难于满足临床治疗需求。

而LATITUDE研究最终分析结果与1期和2期分析结果保持一致——阿比特龙联合泼尼松+ADT作为起始治疗方案将有效阻止疾病进展（rPFS达33个月）及至后续治疗进展时间（PFS2达53.3个月），并使患者获得显著生存获益（OS达53.3个月），再次肯定了阿比特龙联合治疗在高危mHSPC患者中的价值。因此，基于循证证据的获益，从2019年NCCN前列腺癌最新指南我们也可以看出，阿比特龙联合泼尼松+ADT方案成为mHSPC全新的标准治疗选择。

阿比特龙作为首个进入中国的前列腺癌新型内分泌药物，是治疗mPC的重要手段，随着医改政策的不断优化，希望阿比特龙治疗mHSPC的适应证也可以尽快纳入国家医保，惠及更多的患者！

苟欣教授

苟欣教授，主任医师，教授，博士生导师，重庆医科大学附属第一医院泌尿外科副主任、重庆市医学会泌尿外科专委会主任委员、重庆抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员、海峡两岸泌尿外科专委会常委、中国研究型医院学会移植医学专业委员会委员。

专家点评2

随着LATITUDE研究结果的发表，阿比特龙使高危mHSPC患者的总生存时间达到53.3个月，影像学无进展生存时间达33个月，能够显著延缓激素敏感期患者进展至mCRPC阶段。因此，2019 NCCN前列腺癌指南以1类证据推荐内分泌治疗联合阿比特龙作为mHSPC患者的标准治疗方案。

另一方面，对于mHSPC进展后转变为mCRPC的患者，COU-AA-301/ COU-AA-302研究的结果证实了无论既往是否接受过多西他赛治疗，阿比特龙都能显著延长mCRPC患者的rPFS和OS。COU-AA-302报道未经化疗的mCRPC患者使用阿比特龙联合泼尼松方案显著延长患者中位OS至34.7个月，而未化疗的早期mCRPC患者应用阿比特龙治疗可获得53.6个月的生存。因此，阿比特龙联合泼尼松方案作为新型内分泌治疗的代表被指南推荐用作mCRPC一线治疗。

目前，阿比特龙在mCRPC适应证中已经可以报销，让很多患者在可承受的经济负担下获得了有效治疗。然而，阿比特龙mHSPC的适应证尚未纳入国家医保，重大的经济负担使一些患者无法获得关键治疗。因此，希望更多新型有效的药物能加快进入医保的步伐，以满足不同疾病模式下mPC患者的个体化治疗需求。

林丽珠教授

林丽珠教授，医学博士、教授、主任医师、广州中医药大学第一附属医院副院长、全国十九大党代表、全国先进工作者、享受国务院政府特殊津贴专家、全国最美中医、中国好医生、广东省重点学科中西医结合临床学科带头人、首届广东省医学领军人才、广东省名中医。

从事肿瘤中西医结合研究30余年，擅长中晚期肺癌、肝癌和大肠癌等恶性肿瘤的综合治疗，主持国家“十五”攻关项目、“十一五”支撑计划、国家自然科学基金等项目四十余项，发表学术论文近300篇，SCI收录20余篇，主编或参编专著20余部，相关研究成果获得广东省科技进步一等奖、教育部科技进步一等奖等多项奖励。

参考文献：

[1] NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology:Prostate Cancer(Version 1.2019)

[2] Fizazi K1,Tran N2,Fein, et al. Lancet Oncol.2019 May;20(5):686-700

[3] Ryan CJ,et al. Lancet Oncol.2015 Feb;16(2):152-60.

[4] FIZAZI K,et al.Lancet Oncol. 2012,13:983-992.

[5] Miller K , et al. European Urolog. 2017: S0302283817307285.