贝前列素钠治疗慢性肾脏疾病的猫的研究

一项双盲，安慰剂对照，多中心，前瞻性随机研究的贝前列素钠治疗慢性肾脏疾病的猫

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jvim.14839

M.竹中 A. Iio R.佐藤 T. Sakamoto H. Kurumatani KT-140临床研究组首次发布：2017年11月13日 https://doi.org/10.1111/jvim.14839

抽象

背景

慢性肾病（CKD）是猫中常见的进行性和不可逆转的疾病。尚未评估贝前列素钠（BPS）在CKD猫中的有效性和安全性。

假设/目标

与安慰剂相比，评估BPS治疗CKD猫的疗效和安全性。

动物

74只自然发生CKD的猫科动物猫。

方法

双盲，安慰剂对照，多中心，前瞻性，随机试验。猫接受BPS（55μg/只）或安慰剂PO q12小时，持续180天。主要终点前瞻性地定义为血清肌酐（sCr），血清磷钙比或尿比重（USG）的变化。

结果

安慰剂组的sCr显着增加（P = 0.0030）（平均值±SD：2.8±0.7至3.2±1.3 mg / dL），但BPS组则没有（2.4±0.7至2.5±0.7 mg / dL）。第180天组之间的差异是显着的（0.8mg / dL，95％CI：0.2至1.3mg / dL，P = 0.0071）。安慰剂组血清磷 - 钙比值显着增加（P = 0.0037）（0.46±0.10至0.52±0.21 mg / dL），而BPS组则不然（0.50±0.08至0.51±0.11 mg / dL） 。两组中的USG均无显着变化。被判定为治疗相关的不良事件包括安慰剂组中1例发生的呕吐。在CBC和其他血液化学测试中未观察到临床相关变化。

结论和临床意义

对于CKD患者，贝前列素钠治疗耐受性良好且安全。通过sCr增加测量，BPS抑制肾过滤功能的降低。

缩略语

• 高手
• 血管紧张素转换酶
• 方差分析
• 方差分析
• ARB
• 血管紧张素受体阻滞剂
• BPS
• 贝前列素钠
• 包子
• 血尿素氮
• CBC
• 全血细胞计数
• CKD
• 慢性肾病
• IRIS
• 国际肾脏利益协会
• 生活质量
• 生活质量
• UPC
• 尿蛋白 - 肌酐
• USG
• 尿比重

介绍

慢性肾病（CKD）是一种进行性和不可逆转的疾病，定义为3个月或更长时间的功能性或结构性肾损伤。在兽医学中，CKD是老年猫的常见疾病，影响其生活质量（QoL）和寿命。1

尽管其患病率很高，但猫的CKD病因尚未得到澄清。大多数猫与CKD具有病理结果为特征的慢性肾小管间质炎症和纤维化，2 - 4和病变中，肾纤维化最相关的肾功能，无论原发疾病。2，4这些观察表明，肾脏纤维化本身或肾脏纤维化的病因可影响肾功能，无论病因。肾纤维化由多种因素介导，例如蛋白尿，炎症，高磷酸盐血症和缺氧。五在这些介质中，越来越多的证据表明慢性缺氧参与肾纤维化和CKD的进展。6 - 8此外，最近的研究表明，肾脏缺氧可能与猫的CKD预后有关。9因此，靶向肾缺氧假设用于在猫治疗CKD提供一种新的方法，而不管原发病。

血管内皮细胞主要产生前列环素，血管扩张剂和血小板聚集抑制剂，其在维持心血管稳态中起关键作用。10前列环素还有助于维持肾血管稳态。11，12贝前列素钠（BPS）是在人类中用于治疗肺动脉高血压的口服可利用前列环素类似物13和闭塞性动脉粥样硬化。14 BPS在CKD动物模型中具有肾脏保护作用。15 - 22例如，BPS抑制炎性因子（特别是单核细胞趋化蛋白-1）的表达，抑制肾微血管内皮细胞和肾小管上皮细胞的凋亡，并抑制肾小管间质纤维化。17，18，20此外，BPS治疗改善的时间在大鼠模型CKD的2血清肌酸酐（SCR）和存活率的增加一倍。19 BPS改善肾小球肾炎大鼠模型中的肾缺氧22并且对患有CKD的人有效。23BPS作为治疗患有天然CKD的猫的功效和安全性以前尚未评估过。因此，本研究的目的是评估BPS在患有天然CKD的猫中的功效和安全性。

材料和方法

该研究是一项双盲，安慰剂对照，多中心，前瞻性，随机临床试验。它在日本的22个兽医诊所进行，并按照良好临床实践指南进行。该协议是与CKD兽医专家和日本监管机构国家兽医检测实验室协商制定的。在注册之前，所有业主都提供了书面知情同意书。

入选标准

所有年龄，品种和具有临床稳定CKD的性别的猫都有资格纳入。必须满足标准：sCr≥1.6mg/ dL，尿比重（USG）<1.035，尿蛋白 - 肌酐（UPC）比<1.5，血清T4浓度0.9-3.8μg/ dL。参考国际肾脏利益协会（IRIS）分期指南，该指南将CKD第2阶段定义为1.6 mg / dL或更高的sCr，本研究中采用1.6 mg / dL或更高sCr的临界值进行CKD诊断。如上所述，USG <1.035再次确认CKD诊断，并且在纳入研究之前，sCr和低USG持续增加至少1个月。为了确认CKD的稳定性，在登记前第14天和再次在登记前7天测量sCr和USG。注册流程如图1所示。

排除标准

如果怀孕或有任何临床症状，包括以下内容，则排除猫：急性肾损伤; 慢性心力衰竭（纽约心脏病协会II，III或IV级）; 糖尿病; 肾上腺皮质功能亢进; 尿路感染; 白血病病毒感染; 免疫缺陷病毒感染; 传染性腹膜炎; 恶性肿瘤; 肝病; 或出血性疾病。接受频繁和常规皮下液体治疗的猫也被排除在外。

治疗

进入试验的猫按时间顺序随机分配，以1：1的比例接受BPS或安慰剂。在饲喂后，所有者以55μg/ cat PO的剂量施用BPS片剂。为了保持调查人员和猫主人的盲目性，BPS和安慰剂是难以区分的小型白色片剂。安慰剂片剂的组成相似，只是BPS被乳糖代替。为了评估合规率，猫主人每天记录所服用的片剂数量。

伴随治疗

在研究开始前至少2周取出强心剂，利尿剂，血液制品，前列腺素制剂，碘化造影剂，皮质类固醇和非甾体抗炎药。允许使用抗高血压药物和口服吸收剂，但剂量和剂量的任何变化都受到限制。记录研究开始前这些药物的给药期。也允许肾特异性饮食，但研究期间饮食的任何变化都受到限制。记录在研究开始前1个月内喂食的饮食类型。记录任何伴随的治疗。如果需要，允许皮下注射液治疗。然而，

成果

主要终点前瞻性地定义为sCr，血清磷与钙比率或USG与基线值的变化。次要终点定义为血尿氮（BUN），体重变化，UPC比率，临床活动评分（即体力活动，食欲和脱水），所有者的QoL评估以及参加治疗的印象兽医根据前瞻性定义的5级评估量表。

活动时间表

猫治疗180天。第0天是猫首次接受BPS或安慰剂的日子。临床和实验室评估安排在第0,30,60,90,120,150和180天。

血液检查

对于每只猫，在一天的设定时间周围收集血液样品。测量禁食的sCr，BUN，磷和钙的浓度以评估治疗效果。评估药物安全性，全血细胞计数（CBC）和血清总蛋白，白蛋白，球蛋白，丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶，碱性磷酸酶，总胆红素，葡萄糖和电解质（即Na，K，Cl，和Ca）测量。收集后立即在现场获得CBC，其他血液样本冷藏并送至IDEXX Laboratories Inc.

尿液分析

在第0,30,60,90,120,150和180天从自发排尿收集尿液样品。收集后立即通过折射计在现场测量USG。为了测量UPC比率，立即将尿样冷藏并送至IDEXX Laboratories Inc.。显微镜检查和试纸测试用于筛查血尿和尿路感染。如果检测到血尿或尿路感染，那天从尿液分析的数据被排除在功效分析之外。

临床检查

根据所有者的病史，根据表1所示的评分系统，在第0,30,60,90,120,150和180天记录临床症状评分（即体力活动，食欲和脱水）。。在每次检查中，记录体重。没有测量血压，因为诊所在研究时并不经常使用可靠的方法。

表1. 临床标志评分系统变量得分了描述体力活动0活性1正常2轻度昏昏欲睡3中度昏昏欲睡4严重昏昏欲睡食欲0增加1正常2减少（3/4正常）3减少（1/2正常），每周至少吃一次4每周至少2天不吃东西脱水0正常15％脱水（轻度皮肤萎缩，干燥粘膜）2脱水7-8％（皮肤饱满度显着下降; CRT，2-3秒;眼睛轻度凹陷;四肢冰冷）310-12％（严重下降的皮肤饱满; CRT，超过3秒;明显凹陷的眼睛;休克;痉挛;皮肤冷）412-15％（震惊，濒死）

• CRT，毛细管再充填时间。

生活质量评估和治疗印象

业主在第30,60,90,120,150和180天记录了与基线相比的QoL变化（即“大大改善”，“改善”，“最低限度改善”，“无变化”或“更差”）主治兽医还在第30,60,90,120,150和180天记录了治疗的主观印象。

统计分析

接受测试治疗的所有猫都包括在安全性分析中（即安全性分析群体）。处理<90天的猫和具有实质方案偏差的猫被排除在功效分析（即功效分析群体）之外。统计分析使用Statview 5.0或JMP 11执行1的值P <0.05表示显着性，除了主要成果的分析。使用Bonferroni方法调整主要结果中的P值的多重性。我们设定了3个主要成果; 因此，P<0.017表示显着性。

sCr，血清磷钙比，血清磷，血清钙，USG，BUN，体重和UPC比率从基线（即第0天）到研究结束（即第180天）的变化在研究期间通过重复测量方差分析（ANOVA）评估。为了比较第180天组间的差异，使用了Welch的测试。使用Wilcoxon符号秩检验分析每个亚组内sCr从基线到研究结束的绝对变化。通过双向重复测量ANOVA分析组之间的差异。在应用参数统计之前，使用Shapiro-Wilk测试评估分布的正态性。为了比较在试验开始之前将肾特异性饮食喂给两组中的每一组的总时间，Mann-Whitney U- 测试被使用。

进行多元回归分析，将sCr从基线的变化作为目标变量。解释变量是BPS给药，初始sCr，性别，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂给药和肾特异性饮食。此外，使用IRIS阶段代替初始sCr值作为解释变量之一进行类似的多元回归分析。为了比较BPS组和安慰剂组之间sCr从基线到研究结束的变化百分比，使用Welch测试。通过Friedman检验比较从基线到研究结束的临床症状评分（即体力活动，食欲和脱水）的变化，U -test。通过Mann-Whitney U - test 比较BPS组和安慰剂组之间的QoL评估和临床总体印象的差异。

结果

动物

筛选了150只猫，募集了75只猫并随机分配到BPS组或安慰剂组; 其中，74只猫接受了试验或安慰剂治疗（图1）。11只猫被排除在功效分析之外，因为他们没有接受90天的测试治疗（BPS组2只猫，安慰剂组4只猫）或者他们有严重的协议偏差（BPS组有4只猫[1只猫]在该组中也被排除在外，因为它在<90天时被撤回，而在安慰剂组中则被排除在外）。最终包括在功效分析群体中的63只猫由2只完整的雄性猫，29只绝育的雄性猫，4只完整的雌性猫和28只绝育的雌性猫组成，平均年龄为13.8岁（范围：4.6-20岁）平均体重4.3千克（范围：2.1-9.2千克）。功效分析群体中的基线特征在组间均匀分布（表2）。BPS组的基线sCr和BUN略低，但这没有统计学意义。BPS组由31只猫（1只完整的雄性猫，15只绝育的雄性猫，2只完整的雌性猫和13只绝育的雌性猫）组成，平均年龄为14.1岁（范围：6.7-19.3岁），平均体重为4.4千克（范围：2.1-9.2千克）。安慰剂组由32只猫（1只完整的雄性猫，14只绝育的雄性猫，2只完整的雌性猫和15只绝育的雌性猫）组成，平均年龄为13.4岁（范围：4.6-20岁），平均体重为4.2千克（范围：2.24-6.75千克）。在BPS组和安慰剂组中，大约60-80％的猫被分类为IRIS第2阶段：31只猫中的24只（77％）和32只猫中的19只（59％）。剩余的猫被归类为IRIS第3阶段。药丸的平均给药率为91％（范围：

表2. 包含时的基线特征变量BPS（n = 31）安慰剂（n = 32）意思MIN-MAX没有。％意思MIN-MAX没有。％一般特征年龄（岁）14.16.7-19.313.44.6-20体重（kg）4.42.1-9.24.22.2-6.8性别女原封26.526.3女性绝育1341.91546.9男原封13.213.1男性绝育1548.41443.8IRIS分期第2阶段2477.41959.4第3阶段722.61340.6编号（％）大于或小于参考范围 a编号（％）大于或小于参考范围 a血清生化sCr（mg / dL）2.41.6-4.161.3％>2.81.8-4.387.5％>BUN（mg / dL）40.524-7361.3％>46.022-7081.3％>白蛋白（g / dL）3.02.2-3.66.5％<3.02.3-3.912.5％<球蛋白（g / dL）4.53.1-5.822.6％>4.33.1-7.112.5％>ALT（U / L）77.237-2349.7％>51.020.0-107.012.5％<AST（U / L）34.516-7329.0％>28.514.0-87.018.8％>6.3％<ALP（U / L）27.813-490％27.913.0-94.00％钠（mEq / L）152.5146-1580％152.3148-1570％钾（mEq / L）4.43.2-5.30％4.43.5-6.36.3％>钙（mg / dL）9.78.8-12.23.2％>9.78.3-11.86.3％>磷（mg / dL）4.83.8-7.53.2％>4.42.8-6.20％CBCRBC（×10 6 /μL）7.33.3-10.73.2％>7.55.3-10.99.7％>19.4％<19.4％<血红蛋白（g / L）11.76-15.73.2％>11.98-17.19.7％>12.9％<16.1％<分血器 （％）35.619.4-52.512.9％>35.522.2-516.5％>25.8％<19.4％<WBC（×10 3 /μL）9.83.5-15.16.5％<9.23.7-15.33.2％<血小板（×10 4 /μL）28.00.4-46.36.9％<31.611.2-72.814.3％<3.6％>尿液生化比重1.0161.007-1.03359.3％<1.0171.002-1.03034.8％<UPC比率0.070-0.580％0.160-1.234.2％>边缘蛋白尿（0.2-0.4）26.5五15.6蛋白尿（> 0.4）26.526.3临床症状昏睡825.8721.9食欲下降722.6928.1脱水1238.71858.1

• ALT，丙氨酸氨基转移酶; AST，天冬氨酸氨基转移酶; BPS，贝前列素钠; BUN，血尿素氮; IRIS，国际肾脏利益协会; 红细胞，红细胞计数; UPC，尿蛋白 - 肌酐; WBC，白细胞计数。
• 一个 参考范围在从IDEXX Laboratories公司衍生

伴随治疗

两组中同等数量的猫同时接受ACE抑制剂治疗，其中BPS组的31只猫中有10只（32％），安慰剂组中有32只猫中有10只（31％）; BPS组4只（13％）猫和安慰剂组5只（16％）猫皮下注射液; BPS组中2只（7％）猫的口服吸收剂和安慰剂组中1只（3％）猫。在整个研究期间，所有伴随治疗的药物治疗方案保持不变。研究开始前ACE抑制剂治疗的平均给药时间为BPS组219天（范围：63-760）天，安慰剂组132天（范围：57-132）天。在研究开始前，在BPS组中给予口服吸收剂81和600天，在安慰剂组中给予93天。在两组中给予相同数量的猫肾特异性饮食：BPS组中31只猫中的17只（55％）和安慰剂组中32只猫中的15只（47％）。从研究前1个月到研究结束，任何猫的饮食类型都没有变化。研究开始前的平均时间段，其中肾特异性饮食喂养给BPS组和安慰剂组分别为542±827和368±709天。两组之间的差异无统计学意义（研究开始前的平均时间段，其中肾特异性饮食喂养给BPS组和安慰剂组分别为542±827和368±709天。两组之间的差异无统计学意义（研究开始前的平均时间段，其中肾特异性饮食喂养给BPS组和安慰剂组分别为542±827和368±709天。两组之间的差异无统计学意义（P = 0.0679）。

主要成果

该SCR统计学上增加显著（P安慰剂组中= 0.0030）（平均值±SD：2.8±0.7到3.2±1.3毫克/分升;图2 A），但不（P的BPS组= 0.92）（平均值±SD ：2.4±0.7至2.5±0.7 mg / dL）。第180天组之间的差异是显着的（0.8mg / dL，95％CI：0.2至1.3，P = 0.0071）。血清磷对钙比率显著增加（P ;：在安慰剂组= 0.0037）（图0.46±0.10至0.52±0.21平均值±SD。2，但不是（B）P的BPS组= 0.30） （平均值±SD：0.50±0.08至0.51±0.11），第180天组间的差异无统计学意义（0.008,95％CI：-0.080至0.096，P= 0.85）。在USG，有任一组中没有统计学显著变化（平均值±SD 1.016±0.006到BPS组1.017±0.008; 1.017±0.007至1.015±0.008安慰剂组中;图2 C）。

次要结果

实验室检查

与sCr一样，安慰剂组的BUN在统计学上显着（P <0.001）增加（平均值±SD：46.0±11.9至57.4±24.4 mg / dL;图3A），但不是（P = 0.94） BPS组（平均值±SD：40.5±13.2至43.1±16.1 mg / dL）; 在第180天时各组之间存在显着差异（14.3mg / dL，95％CI：3.4至25.2mg / dL，P = 0.015）。没有显著变化发生在UPC比，在任一组（平均值±SD：0.1±0.2〜0.1的BPS组±0.4; 0.2±0.3到0.3，安慰剂组为±0.5;图3B）。安慰剂组体重显着下降（P <0.001）（平均值±SD：4.19±1.07至4.02±1.13 kg;图3C），但不是（PPS组中P = 0.37）（平均值±SD：4.38±1.58至4.22±1.27kg）。第180天各组之间的差异无统计学意义（P = 0.52）。

临床检查

身体活动分数是安慰剂组中显著恶化（P = 0.035;图3 d）比BPS组（在P = 0.12）。在第0天，相似百分比的猫在BPS组（27％）和安慰剂组（23％）中表现出嗜睡。在第180天，BPS组中较少的猫（14％）显示出比安慰剂组（31％）更嗜睡。食欲得分的BPS组显著改善（P = 0.0099;图3 E）。安慰剂组的食欲评分没有显着变化（P = 0.62），尽管在第180天各组之间存在统计学显着性差异（P= 0.0064）。在第0天，相似比例的猫患有窒息（BPS组为23％，安慰剂组为29％），而在第180天，BPS组中较小比例的猫（7％）出现窒息而不是安慰剂组（31％）。脱水得分未在任一组显著改变，尽管在统计学上显著差异的BPS和上180天安慰剂组间可见（P = 0.025;图3 F）。

生活质量评估和治疗印象

在QoL评估中，BPS组中“大大改善”，“改善”和“最低改善”答案的总比例在统计学上高于安慰剂组（P = 0.0054，P = 0.0015，P <0.001，P <0.001 分别在第30,60,90,120,150和180天，P <0.001和P <0.001;图4A，B）。在对治疗印象的评估中，BPS组中“大大改善”，“改善”和“最低改善”答案的总比例在统计学上显着高于安慰剂组（P <0.001，P<0.001，P <0.001，P在第30,60,90,120,150和180天分别<0.001，P <0.001和P<0.001; 图4 C，d）。

事后分析

在安慰剂组中观察到血清磷的统计学显着性增加（P = 0.0012）（平均值±SD：4.4±0.8至5.1±1.9mg / dL），但在BPS组中未观察到（P = 0.21）（平均值±SD） ：4.8±0.8至4.9±1.1mg / dL）。第180天组间差异也无统计学意义（0.2 mg / dL，95％CI：-0.7至1.0 mg / dL，P = 0.69）。两组均未显示血清钙的统计学显着变化。

sCr相对于基线的平均变化百分比在安慰剂组中为19±34％（平均值±SD），在BPS组中为1±15％（平均值±SD）。在第180天组之间的差异是显着的（18％，95％CI：4-32％，P = 0.014;图5A）。安慰剂组BUN变化的平均百分比，血清磷钙比和血清磷增加分别为23±32,14±34和16±33％（平均值±SD），并被抑制的BPS组（5±20，±3 23，和2±24％（平均值±SD），分别;图5 B-d）。两组血清钙均未发生变化（BPS组平均值±SD：0±7％;安慰剂组平均值±SD：2±6％;图5）E）。在180天，各组之间的差异显著仅对BUN观察到（18％，95％CI：4-32％，P = 0.015;图5的B）。相比于BPS组USG的平均百分比变化是安慰剂组中的低，但组之间的差异不显著（图5 F）。

sCr从基线到第180天的平均和中位绝对变化在安慰剂组中高于BPS组和所有亚组（即初始IRIS分期，性别，体重和年龄;表3）。

表3. 基于治疗和亚组，从基线到第180天的血清肌酸酐水平的变化BPS安慰剂BPS与安慰剂意思SD中位数范围IQRñP（预处理与后处理）意思SD中位数范围IQRñP（预处理与后处理）P所有的猫+0.020.37+0.05-0.7到+0.90.5280.930.520.99+0.40-1.7到+2.51.25280.0091a0.015a猫的亚组初始IRIS第2阶段+0.090.34+0.10-0.4到+0.90.45210.400.490.69+0.40-0.3到+2.40.90170.01 a0.013a初始IRIS第3阶段-0.190.43-0.30-0.7到+0.50.870.300.571.37+0.90-1.7到+2.52.3110.240.34男+0.010.440.00-0.7到+0.90.5150.970.591.18+0.25-1.7到+2.51.6120.130.18女+0.030.30+0.10-0.4到+0.50.5130.79+0.470.86+0.45-1.0到+2.41.2160.049a0.036a体重，<4公斤-0.100.29-0.15-0.6到+0.30.50120.260.590.87+0.50-1.0到+2.41.05160.016a0.078体重≥4公斤+0.090.42+0.10-0.7到+0.90.60150.410.431.17+0.10-1.7到+2.51.58120.230.11年龄<14岁+0.050.41+0.05-0.4到+0.90.56100.96+0.501.07+0.20-1.7到+2.51.55130.130.12年龄≥14岁+0.000.36+0.05-0.7到+0.70.53180.970.510.98+0.45-1.0到+2.41.36140.0890.073伴随治疗具有肾脏特异性饮食+0.050.44-0.10-0.6到+0.90.70150.680.581.01+0.50-1.0到+2.51.35130.060.10没有肾脏特异性饮食-0.020.30+0.10-0.7到+0.30.45130.86+0.471.00+0.40-1.7至+2.41.3150.090.04a有了ACEI+0.050.340.00-0.3到+0.70.50100.650.941.01+1.00-0.3到+2.51.9590.023a0.039a没有ACEI0.000.40+0.10-0.7到+0.90.55181.0+0.320.94+0.20-1.7至+2.41.1190.150.14

• ACE，血管紧张素转换酶; BPS，贝前列素钠; IQR，四分位数范围; IRIS，国际肾脏利益协会; SD，标准差。
• a 与基线显着不同。

亚组分析显示，在IRIS第2阶段的每个亚组中，BPS组和安慰剂组之间存在统计学显着性差异，女性，没有肾脏特异性饮食，并且没有施用ACE抑制剂。根据多元回归分析，随着sCr基线的增加作为客观变量和初始sCr值，性别，ACE抑制剂给药，肾脏特异性饮食喂养和BPS给药作为解释变量，唯一的因素是BPS给药显着影响sCr增加的抑制（表4）。类似地，另一个用作初始IRIS阶段而不是初始sCr值的解释因素的分析也发现BPS给药是唯一显着阻碍sCr增加的因素。

表4. 作为客观变量的sCr水平从基线变化的多元回归分析的结果。将肾特异性饮食，ACEI，BPS，性别，年龄和基线sCr水平设定为解释变量非标准化系数SE标准化系数ŤP截距9.71233.1719.7120.2930.7709肾脏特异性饮食1.5767.9340.0290.1990.8434ACEI-8.4098.383-0.146-1.0030.3208贝前列素17.6247.6880.3262.2920.0263性别0.0397.4550.0010.0050.9958年龄-0.5521.098-0.070-0.5030.6174血肌酐-2.7465.723-0.069-0.4800.6335

• ACE，血管紧张素转换酶; BPS，贝前列素钠。

在研究期间进展到高级IRIS阶段（即2-3阶段或阶段3-4）的猫包括BPS组中24只猫中的3只（13％）和安慰剂组中19只猫中的6只（32％）初始IRIS第2阶段，BPS组中7只猫的0（0％）和安慰剂组中13只猫的3只（23％），初始IRIS第3阶段。

不良事件

安全性分析人群中所有报告的不良事件的发生率包括BPS组中的16个病例（32个事件）和安慰剂组中的22个病例（61个事件）。BPS组中没有不良事件被判定为与治疗相关。然而，安慰剂组中的1个不良事件被判定为与治疗相关：从研究开始，猫在安慰剂给药后每3小时呕吐4天。两组中的CBC和其他血液化学测试均未发生临床相关变化。

讨论

本研究旨在评估BPS治疗猫CKD的有效性和安全性。在前瞻性定义的主要终点中，sCr在BPS组中没有显着增加，而在安慰剂组中sCr显着增加。两组之间的差异具有统计学意义。这表明BPS治疗可抑制CKD患者肾脏滤过功能的恶化。

以往的研究表明，肾脏纤维化的程度与肾小球滤过功能的指标，如与CKD猫可控硅浓度相关最好2，4和人类。24，25肾纤维化是由多个因素，如蛋白尿，炎症，高磷血症，和缺氧介导的。5肾缺氧加重纤维化，造成进一步的肾缺氧和纤维化的恶性循环。近年来，已经研究了肾小管间质区域的缺氧作为导致终末期肾病的任何和所有原发疾病的最终共同途径6 ; 事实上，越来越多地表明缺氧是其发病机制的关键。7，8贝拉普罗钠具有内皮保护作用，抗炎作用，血管扩张作用和抗血小板作用。26，27这些影响可能有助于维持肾血流量，防止肾缺氧的进展。目前研究的结果表明，BPS治疗通过内皮保护，抗炎，血管扩张和抗血小板作用改善缺氧，破坏了这种恶性循环并阻止了CKD患者肾功能的进一步下降。

CKD猫的原发疾病被认为是间质性肾炎。2该研究显示BPS的施用，发起的增加SCR指出后，可以抑制在CKD猫sCr的增加，如在大鼠和人肾小球肾炎观察到作为主要疾病。这些研究结果强烈表明，BPS可能作用于终末期CKD的常见恶化途径，最可能作用于肾小管间质缺氧。

该研究中的剂量设定为每人55μg。选择剂量的理由如下。首先，在健康猫的初步安全性评估测试中，我们确认BPS安全性为10-30μg/ kg（或约30-90μg/体）。此外，在剂量设定试验中，考虑到CKD猫中不良反应的发生率通常较高，我们采用了20-55μg/体的剂量，并且测试结果显示55μg/体更有效。

没有测量血压，因为在本研究时没有可用于测量猫血压的有效且可靠的方法。此外，我们估计本研究中55μg/体重剂量不会有降低血压的急性作用; 在一项使用健康猫的研究中，我们确认剂量高达100μg/ kg的BPS对血压没有影响。28此外，人的研究还表明，抑制BPS在SCR增加而不降低血压。23，29。因此，这是不可能的血压降低可能在BPS的作用机制有关。

sCr从基线变化的亚组分析，这是本研究的主要终点之一，表明在IRIS第2阶段的每个亚组中，女性，无肾脏特异性饮食喂养，以及ACE抑制剂给药，sCr BPS组的增加显着低于安慰剂组。另一方面，在对影响该变量的那些因素进行多元回归分析时，仅提取BPS给药，而没有发现其他变量显着影响结果。因此，需要进一步研究以确认BPS在这些亚组中的功效。

虽然BPS组的基线sCr略微但不显着低于安慰剂组，但多元回归分析证明了即使在调整基线sCr后BPS的功效。

在开始这项研究之前，我们设定血清磷与钙的比率，这被认为是血清磷的指标被设定为主要终点之一。但是，该指标的临床意义尚未完全确定。因此，我们分别对磷酸盐和钙进行了posthoc分析。据报道，高血浆磷酸盐浓度是氮质血症进展的预测因子。30种我们的事后分析显示在安慰剂组中的血清磷增加，而BPS组中没有观察到这种增加。结果类似于磷与钙的比率，表明BPS施用可阻碍磷的增加。

以前的研究表明，增加sCr浓度是CKD患者预后的最佳预测指标之一。9，31。因此，抑制在SCR水平的增加可能会改善与CKD猫的预后。BPS治疗先前已显着改善肾病大鼠模型的存活率。19项因此，需要评估与CKD猫BPS的长期生存的潜在影响作进一步研究。

BPS组的临床症状也有所改善。BPS组的食欲评分显着改善，但安慰剂组则没有。安慰剂组的体力活动评分明显低于BPS组。大多数患有CKD的猫患有食欲不振; 3然而，只有7％的BPS-治疗猫已于180天食欲下降，而安慰剂治疗猫的31％的人食欲下降。食欲增加有助于抑制BPS组体重显着下降。尽管BPS治疗显着增加食欲至正常水平，但似乎维持肾功能而没有改善。患有CKD的猫的厌食症可以由尿毒症毒素刺激化学感受器触发区引起。1最近的报道指出，BPS治疗在肾小球肾炎和人类患者的大鼠模型中降低了尿毒症毒素。32的食欲增加，可能是由于在尿毒症毒素存在于猫与CKD的下降。另一种解释可能涉及BPS对肠系膜动脉的血管舒张作用。与其他动脉相比，BPS在肠系膜和肾动脉中具有相对高的松弛效力。27肠系膜动脉中血流量的增加可以激活消化和代谢活动，从而增加食欲。与对食欲的影响相似，BPS组中猫（14％）的数量少于安慰剂组（31％），在第180天出现嗜睡。临床症状评分的这些改善可能与QoL评估中的良好评估相关。业主和兽医对待的印象。特别是在慢性病的治疗中，促进所有者的参与是重要的。33临床症状的改善和药物作用的早期感知可用于维持继续治疗和依从性的动机。

在该研究中，BPS抑制sCr，BUN和磷与钙比率的增加，而不管UPC比率，其是ACE抑制剂34或血管紧张素受体阻断剂（ARB）的治疗靶标。35 BPS具有类似于ACE抑制剂和ARB的血管舒张作用。研究结果表明，60微克/ d BPS的人类患者CKD的增加肾血流量，而不会影响肾小球滤过的给药，23而ACE抑制剂选择性地扩张球小动脉和改善超滤。34本研究中UPC比值的无显着变化可能反映了BPS对肾小球高血压的轻微影响。这些结果也可能仅仅因为在目前情况下初始UPC比率低而发生。

先前的一项研究[ 34]表明，贝那普利可显着降低CKD猫的蛋白尿，尽管在UPC比值较高的猫中效果最好。因此，对于患有UPC比率> 0.4的CKD的猫，推荐开始治疗蛋白尿。36，37几份报告显示，一半与CKD猫的三分之二nonproteinuric或有轻度蛋白尿; 9，31，38个 BPS因此可以用于与CKD猫提供一种新的治疗选择，无论蛋白尿的存在。

在研究期间，安全性分析人群中安慰剂组仅1只猫发生了与药物相关的不良事件。其他报告的不良事件主要涉及CKD的临床症状，其在安慰剂组中相对频繁。在临床和实验室检查结果中，BPS组没有临床相关变化。此外，两组的平均依从率均超过90％。这些结果表明BPS在CKD猫的治疗中是安全且耐受良好的。

总之，BPS有效抑制了由sCr测量的肾过滤功能的降低和CKD患者的临床症状的改善。此外，不良事件很少，并且遵守率很高。该研究的结果表明，BPS是治疗CKD猫的有效且安全的药物。

致谢

作者感谢以下参与临床研究的兽医：Drs Shingo Torigoe，Atsuko Ohyama，Syuhei Hayashi，Tohru Takahashi，Atushi Kondo，Takuya Kubo，Manabu Hatsumi，Shiori Saitoh，Akiko Yoshida，Kentaroh Seki，Tohru Tachibana，Yasuhiko Tsuchida， Kazutaka Takehara，Yoshiyuki Iizuka，Satoru Yonezawa，Tsutomu Yoshioka，Michiyo Kadoya，Daiki Takahashi，Yuki Hattori，Takashi Sakusabe，Arihito Sakusabe，Hiroko Sakusabe，Takahiro Ushigusa，Tadahisa Mashita，Koji Nishida，Masakatsu Satoh，Ryoko Sagawa，Akihide Asoh，Minori Anpo ，Akiteru Amimoto和Toshie Hachimura。作者感谢Kiyonobu Okada的统计建议。

拨款支持：本研究由Toray Industries，Inc。赞助。

利益冲突宣言

Aki Iio，Toshiko Sakamoto和Hajimu Kurumatani是Toray Industries，Inc。的员工。和Reeko Sato教授获得了Toray Industries，Inc。的研究经费。

标签外抗菌宣言

作者声明没有标签外使用抗菌药物。

脚注

• 1SAS Institute Inc.，Cary，NC